H Induksjon og mønster av Diencephalon

Diencephalon utgjør den sentrale kjernen i forhjernen. hvorfra de optiske og telencefaliske vesiklene evaginerer (se avsnitt I; fig. 1). Det strekker seg fra mesencephalon til hjernens fremre grense (region av lamina terrninalis. Den optiske chiasmen. Og den retrochiasmatic hypo-thalamus). På sene nevrale plate stadier skiller det meste av diencephalon seg fra telencefalon ved mangel på BF 1 (Foxg1) uttrykk. I motsetning til dette er det diencefaliske territoriet rostral til zona limitans intrathalamica (ZLI) preget av uttrykket av BF2, en annen bevinget helix-transkripsjonsfaktor (Hatini, et al., 1994).

Diencephalon består av begge basal- og alarplatedomener (fig. 1). Tilgjengelig bevis antyder at basale platevev er indusert og mønstret av SHH-medierte signaler som stammer fra den aksiale mesendoderm (Ericson et al., 1995). Disse signalene blir delvis transdusert av Nkx homeobox-gener. Minst seks gener er kjent for å uttrykkes i ventral diencephalon: Nkx2.1. Nkx2.2. Nkx2.4. Nkx5. 1. Nkkx5.2. og Nkx6. 1 (Price, et al., 1992; Bober, et al., 1994; Rinkwitz-Brandt, et al., 1995; Shimamura, et al., 1995; Qiu, et al., 1998; Marcus, et al., 1999; O. Marín og JLR Rubenstein. Upubliserte observasjoner). Til dags dato har hypotalamusdefekter bare blitt rapportert hos Nkx2.1-mutante mus. Morfologisk analyse av disse mutantene avslører at det meste av den ventrale hypotalamusen er ugjenkjennelig (Kimura, et al., 1996), og molekylære studier viser tidlig mønsterfeil (0. Marín og JLR Rubenstein. Upubliserte observasjoner).

SHH-signaltransduksjon i diencephalon formidles av transkripsjonsfaktorer for sinkfinger fra Gli. Imidlertid, mens mutasjon av Shh forårsaker tap av en stor del av hypothalamus (Chiang, et al., 1996), er mutasjon av individuelle Gli-gener mindre skadelig. Dermed. mens Gli2-mutante mus har variabelt tap av hypofysen. Gli 1: Gli2 dobbeltmutanter mangler hypofysen og viser unormalt uttrykk for Shh og Nkx2.1 i hypothalamus (Park, et al., 2000). Disse studiene antyder at Gli 1 og Gli2 har overlappende funksjoner som formidler Shh-signalering i diencephalon. Til støtte for en rolle for Gli-faktorer i utviklingen av diencephalon, kreves en Gli2-homolog for utvikling av postoptisk hypothalamus og fremre hypofyse i sebrafisk, basert på analyse av også-du-mutanter (Karlstrom, et al., 1999) . Interessant. Fgf8 uttrykkes også i den fremre regionen av ventral diencephalon. hvor den kan delta i samarbeid med Shh i mønstringen av tuberalshypothalamus (Fig. 4; Ye, et al., 1998).

Induksjon og mønster av ventral hypothalamus er sterkt relatert til utviklingen av hypofysen (gjennomgått i Treier og Rosenfeld, 1996; Watkins-Chow og Camper, 1998; Dasen og Rosenfeld, 1999). Hypofysen består av to deler, adenohypophysis og neurohy-pophysis. Adenohypofysen utvikler seg fra den midtre delen av den fremre nevrale ryggen og omfatter den fremre og mellomliggende hypofysen. Nevrohypofysen. derimot, utvikler seg fra den tilstøtende mediale nevrale platen og omfatter den bakre hypofysen (Couly og LeDouarin, 1985; gjennomgått i Rubenstein, et al., 1998). Dette emnet vil bli dekket i detalj i kapittel 20.

Dorsal mønster og regionalisering av diencephalon formidles av medlemmer av TGF-β. WNT- og FGF-familier. Minst seks Wnt-gener uttrykkes i delvis overlappende domener i diencephalon (Hollyday, et al., 1995). Wnt1, 3a, 4, 5a og 8b uttrykkes i en eller to kaudale underavdelinger av den utviklende alar diencephalon, synencephalon (dvs. pretectum) og posterior parencephalon (dvs. dorsal thalamus), men utvider ikke rostral til ZLI . I motsetning. Wnt7b uttrykkes dorsalt i den fremre parencephalon (dvs. ventral thalamus). Wnt1: Wnt3a dobbeltmutanter har alvorlig hypoplasi i både mellomhjernen og den kaudale forhjernen (S. M. Lee og A. P. McMahon, personlig kommunikasjon). I tillegg. Wnt 1-funksjon har vist seg å være nødvendig for normal ekspresjon av Sim2 i diencephalon (Mastick, et al., 1996). Sim2 en murin homolog av Drosophila ensinnede gen. er uttrykt i tidlige stadier av diencefalisk regionalisering (Fan, et al., 1996).

AP-mønster av diencefalon og dannelse av prosomerer er dårlig forstått. Det er bevis for en større overgang i AP-egenskaper ved ZLI. et tverrgående grenseområde mellom primordia av dorsal og ventral thalamus (fig. 1; gjennomgått i Puelles og Rubenstein, 1993; Rubenstein og Beachy, 1998).Caudal til ZLL, FGF8 kan indusere uttrykk for det inngraverte homeobox-genet og kan transformere nevralrøret til å utvikle seg til mellomhjernen og cerebellar vev (Martinez, et al., 1999). Foran ZLI. FGF8 induserer ikke mellomhjernen / cerebellar vev, men det induserer ekspresjon av den telencefaliske markøren BF 1 (Foxg 1: Shimamura og Rubenstein, 1997). Når diencephalon modnes. gener uttrykt i basalplaten uttrykkes i ZLI (f.eks. Shh. Nkx2.2. og Siml: Shimamura, et al., 1995; Fan, et al., 1996). noe som tyder på at ZLI blir et mønstersenter på dette stadiet. Dorsal utvidelse av Shh ved ZLI nærmer seg det diencefaliske taket. hvor Fgf8 og Bmp4 uttrykkes (Crossley, et al., 2001). Rundt samme tid uttrykkes gener som Gbx2 og Dlx2 i dorsal thalamus (prosomere 2) og ventral thalamus (prosomere 3), der de er nødvendige for å differensiere disse primordiaene (Miyashita-Lin, et al., 1999; O . Marín. SA Anderson. Og JLR Rubenstein. Upubliserte observasjoner.. For eksempel uttrykkes ventrale markører av diencephalon mer dorsalt enn normalt i Pax6-mutanter (Grindley, et al., 1997). I tillegg. defekter ved etablering av tverrgående molekylære grenser i diencephalon finnes i fravær av Pax6-funksjon (Stoykova, et al., 1996, 1997; Grindley, et al., 1997; Mastick, et al., 1997; Warren og Price, 1997). Den ventrale thalamus ser ut til å være hardere påvirket enn dorsal thalamus eller pretektum i Pax6-mutanter (Stoykova, et al., 1996), muligens på grunn av den unormale utvidelsen av ZLI i fravær av Pax6-mutanter (Grindley, et al. , 1997).