Er du sikker på at pasienten har feokromocytom eller paraganglioma?

Feokromocytomer og paragangliomer er neoplastiske lesjoner som stammer fra ganglier i det autonome nervesystemet. Feokromocytomer er lokalisert i binyrene. Sympatiske paragangliomer finnes hovedsakelig i underlivet. Parasympatiske paragangliomer finnes i hode- og nakkeområdet.

Klassiske symptomer er staver-aktige og forårsaket av katekolamin-bølger, som forårsaker episodiske hjertebank, hodepine, blekhet, svette og angst. Tegn er takykardi, hypertensjon. Disse episodene varer minutter (ikke sekunder) til timer, og noen ganger er symptomene konstante. De fleste feokromocytomer vil forårsake en viss grad av symptomer og tegn. Imidlertid er paragangliomer i hode og nakke vanligvis klinisk stille og forårsaker hovedsakelig problemer fra lokal vekst. De er derfor tilstede med komprimerende symptomer (f.eks. Tinnitus, nerveparese). Feokromocytomer kan til tider også presentere som tilfeldige funn ved tverrsnittsavbildning.

For tiden er den viktigste screeningstesten for pasienter med mistenkelige kliniske symptomer eller tegn urin- eller plasmametanefrin- og normetanefrinnivåer.

Hva mer kan pasienten ha?

Når det gjelder typiske stavelignende symptomer og forhøyede metanefrin- og / eller normetanefrinnivåer, gjør en typisk svulst observert ved bildebehandling diagnosen enkel. Imidlertid har hvert av disse funnene (symptomer, forhøyede hormoner og binyremasse) en unik differensialdiagnose.

Spell-lignende symptomer

Neuroendokrine svulster: Trollformler er vanligvis tørre, og rødming er mer fremtredende enn blekhet. Nevroendokrine svulster og karsinoide svulster forårsaker ofte diaré, noe som er uvanlig med feokromocytom.

Overgangsalder: Menopausal rødming er mye kortere (sekunder) enn i feokromocytom.

Angst: Angst og feokromocytom symptomer er vanskelig å skille. En detaljert psykiatrisk historie kan være nyttig. I tillegg er angst sjelden det dominerende symptomet pasienter vil klage på; det er sekundært. Pasienter vil heller klage over hjertebank, bankende hjerterytme osv.

Binyretumor

Differensialdiagnosen for binyretumorer er bred. Funksjonelle kortikale svulster kan differensieres av kliniske syndromer på grunn av kortisol, androgen eller mineralokortikoidoverskudd. Andre svulster i binyrene inkluderer nevroblastomer, ganglioneuromer, metastase, myelolipom, lymfom og sarkom. Feokromocytomer viser nesten alltid dempning på uforsterkede CT-skanninger av > 20 HU og er veldig lyse på T2-vektet MR-avbildning.

Forhøyede metanephrine og Normetanephrine nivåer

Hos de fleste feokromocytompasienter er metanefrin og normetanefrin forhøyet > 4 ganger det normale området. Normetanefrin- og metanefrinnivået er ofte mildt forhøyet hos pasienter med essensiell hypertensjon. Normetanephrinnivået er signifikant forhøyet hos pasienter behandlet med trisykliske antidepressive legemidler eller serotonin noradrenalinopptakshemmere. Obstruktiv søvnapné forårsaker regelmessige bølger av katekolaminer og forhøyede metanefriner, og normetanefrin er tilstede i 24-timers urinsamlinger.

Viktige laboratorietester og bildebehandlingstester

Laboratorium

Tradisjonelt har katekolaminer (adrenalin og noradrenalin, samt nedbrytningsproduktene homovanillinsyre (HVA) og vanillylmandelic acid (VMA) i blod og urin) blitt brukt i evalueringen av feokromocytomer. Imidlertid har måling av disse hormonene blitt foreldet med fremkomsten av metanefrin- og normetanefrinmålinger. Sekresjoner av disse katekol-O-metyltransferase (COMT) -ledede stoffer fra en svulst er ganske konstant og ikke episodisk; derfor svinger plasmanivået mindre.

Mens sensitiviteten og spesifisiteten til urin versus plasmametanefriner varierer minimalt, foretrekker de fleste sentre plasmafrie metanefriner som et screeningsverktøy, etterfulgt av bekreftelse i 24-timers urin. Tolkning er avhengig av sannsynligheten før testen, som varierer betydelig avhengig av pasientens sikkerhet. For pasienter med hypertensjon (lavt mistenksomhetsnivå), bør nivåene forhøyes 2-4 ganger. Imidlertid gjelder enhver forhøyning over det normale området (spesielt metanefrin) hos en pasient med en binyretumor med avbildningsegenskaper av et feokromocytom eller et familiært syndrom som disponerer for feokromocytomutvikling (høyt mistanke).

Normetanefrin nivåer er signifikant forhøyet hos pasienter behandlet med trisykliske antidepressiva eller serotonin noradrenalinopptakshemmere. Disse stoffene må kanskje oppbevares for gjentatt testing. Obstruktiv søvnapné forårsaker regelmessige bølger av katekolaminer og forhøyede metanephriner, og normetanephrines er tilstede i 24-timers urinkoleksjoner.

Chromogranin A kan være nyttig i ytterligere å underbygge diagnosen feokromocytom.

Uspesifikke laboratorieendringer kan inkludere hyperglykemi.

Imaging

Først etter biokjemisk bekreftelse av feokromcytom utføres bildebehandling. Den viktigste innledende avbildningen er tverrsnittsavbildning av enten CT eller MR. Ved CT-skanning har de fleste feokromocytomer en demping på > 20 HU (uforbedret) og viser forsinket utvasking (< 60% absolutt og < 40% relativ). De fleste feokromocytomer vil virke inhomogene, kan ha cystiske deler samt områder med nekrose og blødning samt forkalkninger. På MR ser feokromocytomer vanligvis lyse ut på T2-vektede bilder.

Funksjonell bildebehandling med metaiodobenzylguanidin (MIBG), oktreotid eller fluorodeoksyglukose-positronemisjonstomografi (FDG-PET) kan vurderes i tilfeller der en metastatisk eller ekstra – binyrefeokromocytom må evalueres eller følges. Hovedbruken av disse bildemodalitetene ligger i å evaluere sykdommens fulle omfang etter at den første diagnosen feokromocytom eller paragangliom er gjort. Disse modalitetene nytter ikke å finne et «okkult» feokromocytom.

Andre tester som kan være nyttige diagnostisk

Hver pasient med feokromocytom eller paragangliom må ha en fullstendig evaluering for mulig arvelig predisposisjon. Familiehistorie, personlig medisinsk historie, tumorlokalisering, biokjemisk profil og multifokalitet er nyttige for å bestemme det mest sannsynlige underliggende syndromet. For genetisk evaluering, bør pasienten henvises til en genetisk rådgiver og klinisk genetiker eller endokrinolog med erfaring innen endokrin genetikk .

De viktigste syndromene som skal tas i betraktning er:

Arvelig paragangliomasyndrom: forårsaket av mutasjoner i gener av succinatdehydrogenase-komplekse underenheter.

SDHB (succinat) dehydrogenase kompleks subenhet B): Pasienter som hovedsakelig er tilstede med abdominale paragangliomer, som ofte er norepinefrin-utskiller. En høyere prosentandel av SDHB-relatert paragangliom og feokromocytomer har vært no funnet å være ondartet. Pasienter med SDHB-mutasjoner er i fare for å utvikle andre svulster.

SDHD (succinatdehydrogenasekompleks underenhet D): Disse mutasjonene disponerer snarere for paragangliomer i hode og nakke, som ofte er ikke-funksjonelle.

SDHC (succinatdehydrogenase kompleks underenhet C): De fleste av disse svulstene forekommer i hode- og nakkeområdet, og er ofte ikke-funksjonelle.

Andre mutasjoner (SDHA, SDHAF2) er mye sjeldnere og deres fenotype er ikke godt vurdert ennå.

von Hippel-Lindau sykdom (VHL)

VHL forårsaket av mutasjoner i VHL-genet disponerer for hemangioblastom i CNS, ryggraden og netthinnen, nyrecellekarsinom , nevroendokrine og cystiske bukspyttkjertelsvulster og endolymfatiske sekstumorer. Noen ganger kan VHL komme med bilateralt feokromocytom i fravær av noe annet sykdomsuttrykk. Disse svulstene er nesten alltid lokalisert i binyrene og produserer noradrenalin.

Multipel endokrin neoplasi type 2 (MEN2)

MEN2 presenterer sjeldnere med feokromocytom, men oftere med medullær skjoldbruskkreft . Feokromocytomer forekommer hos ~ 50% av MEN2-pasientene og er alltid lokalisert i binyrene og produserer adrenalin.

Nevrofibromatose type 1 (NF1)

Den kliniske diagnosen NF1 er vanligvis tilstede eller kan gjøres på tidspunktet for diagnosen feokromocytom. NF1 blir sjelden bekreftet genetisk da sekvensering av NF1-genet er tungvint.

Annet (TMEM127, MAX-mutasjoner)

Fenotypen til disse genmutasjonene er ikke godt beskrevet ennå, men begge ser ut å predisponere heller for feokromocytom enn for paragangliom.

Behandling og behandling av sykdommen

Hypertensjon med feokromocytom

Vanligvis defineres hypertensiv hastighet som blodtrykk > 220mmHg / > 120mmHg. Når samtidig organskade (f.eks. Synsforstyrrelser, forvirring, hematuri) er tilstede, kalles det en hypertensiv nødsituasjon. Hvis hypertensivt haster eller nødstilfelle er forårsaket av katekolaminstrøm fra et feokromocytom, er den foretrukne behandlingen oral (eller noen ganger IV) α-blokkering ved bruk av reversibel fentolamin (1–5 mg gjentatt hvert 15. minutt etter behov) eller irreversibel fenoksybenzamin (1 mg / kg infusjon over minst 2 timer). Det er aldri hensiktsmessig å β-blokkering først eller alene på grunn av de resulterende ikke-motsatte α-effektene og potensialet for en hypertensiv krise.

Hver pasient med feokromocytom eller paragangliom bør initieres med antihypertensiv behandling inntil endelig kirurgi er mulig, uavhengig av forekomst av hypertensjon.Tradisjonelt har fenoksybenzaminbelastning blitt brukt, startende om natten med 10 mg og deretter økt med 10 mg hver dag eller annenhver dag til hypertensjon er kontrollert og pasienten utvikler tett nese og ødem. Inntak av salt og væske bør være liberalt i denne perioden. Alternativt kan titrering av doxazosin eller annen reversibel α-blokker brukes. Et annet alternativ er bruken av kalsiumantagonister.

Etter 1-2 ukers α-blokkade er det vanligvis trygt å tilsette en β-blokker, slik som metoprolol, med en hjertefrekvens på ~ 60 / min .Initieringen av tilstrekkelig α- & β-blokkade styrer pasientens blodtrykk og forhindrer effekten av katekolaminsving (f.eks. Hjerneslag) under anestesi og kirurgi.

Kirurgi for feokromocytom

Kirurgi er den eneste kurative behandlingen for feokromocytom. Forkirurgisk blodtrykkskontroll er en nødvendig forutsetning. Små feokromocytomer kan fjernes laparoskopisk. For større svulster anbefales samtidig lymfadenektomi for vurdering av loko-regional forlengelse.

Metastasert feokromocytom

Det eneste klare tegn på ondartet feokromocytom og paragangliomas er tilstedeværelsen av metastase. Terapi for metastaserte svulster er stort sett eksperimentell og bør ideelt sett foregå i sammenheng med en klinisk studie. De fleste metastatiske feokromocytomer vokser sakte og kan ofte bare observeres og behandles symptomatisk (α- & β-blokkade) uten definitiv kreftbehandling. Definitiv kreftbehandling kan settes i gang når det observeres enten biokjemisk progresjon (f.eks. Urinmetanefrin, normetanefrin, serumkromogranin A), tumorvekst eller nye metastaser. CVD) har blitt brukt med en biokjemisk respons på opptil 70%. Nylig har behandling med I-131-MIBG (metajodbenzylguanidin) dukket opp som et sant alternativ, som kan være spesielt gunstig i noen av de arvelige variantene. Nåværende studier evaluerer målrettet terapi med tyrosinkinasehemmere og andre cytotoksiske regimer.

Hva er beviset? / Referanser

Eisenhofer, G. «Screening for feochromocytomas and paragangliomas». Curr Hypertens Rep . vol. 14. 2012. s. 130-7. (gjennomgang)

Eisenhofer, G. «Catecholamine metabolism: A samtidsvisning med implikasjoner for fysiologi og medisin». Pharmacol Rev. vol. 56. 2004. s. 331-49.

Parmer, RJ. «Catecholaminergic pathways, chromaffin cells, and human disease». Ann N Y Acad Sci. Vol. 71. 2002. s. 497-505.