Innledning

Havtorn er medlem av Elaeagnaceae. Den dyrkes for tiden i produksjonsskala, primært i Russland og Kina, og i et økende antall varianter rundt om i verden (dvs. Finland, Tyskland og Estland).

Både in vitro og mennesker og dyr in vivo studier på havtorn har funnet en rekke bioaktive kjemikalier i bladene, røttene, frøene og bærene, kjent som sjøbær eller sibirsk ananas, samt oljen ekstrahert fra dem; disse forbindelsene utviser et bredt spekter av antiinflammatoriske, anticancer, antioksidanter og anti-aterosklerotiske aktiviteter (Zeb, 2006; Basu et al., 2007; Kumar et al., 2011; Suryakumar and Gupta, 2011; Xu et al., 2011; Christaki, 2012; Teleszko et al., 2015; Olas, 2016; Ulanowska et al., I press). Flere sporstoffer og vitaminer (spesielt A, C og E), lipider, karotenoider, aminosyrer, umettede fettsyrer og fenolforbindelser som finnes i bærene er presentert i tabell 1 (Olas, 2016; Gradt et al., 2017; Ulanowska et al., I pressen). Konsentrasjonen av dem i bærene avhenger av klimaet, størrelsen, plantens modenhet og prosedyren som brukes til å behandle og lagre plantematerialet (Fatima et al., 2012; Malinowska og Olas, 2016). Gao et al. (2000) rapporterer om endringer i antioksidantegenskaper, så vel som andre typer biologisk aktivitet, i havtornbær under modning, som var sterkt korrelert med innholdet av totale fenolforbindelser og askorbinsyre. Videre økte antioksidantaktiviteten til det lipofile ekstraktet betydelig og tilsvarte økningen i totalt karotenoidinnhold.

Et vell av sunne ingredienser finnes ikke bare i rå frukt, men også i en rekke preparater som syltetøy, juice, syltetøy eller tinkturer. Havtornbær kan også brukes til å lage paier og brennevin (Li og Hu, 2015). Hu (2005) rapporterer at havtornfrø kan brukes til å lage olje og bladene kan brukes til å lage te. Mens te laget av frøene har avføringsegenskaper og hjelper vekttap, har infusjoner av bladene antidiarréegenskaper; i tillegg styrker fruktte immunforsvaret, og viser aktivitet mot hudsykdommer (Frohne, 2010; Sarwa, 2001).

De positive og unike egenskapene til havtorn har vært kjent siden minst VII Century BC (Suryakumar og Gupta, 2011; Li og Hu, 2015). Planten ble brukt ikke bare i naturlig medisin, men også veterinærmedisin som et middel for å lindre helminthiasis hos hester og gi dem mer masse og en vakker, skinnende pels. For tiden brukes produktene i mange bransjer, spesielt farmasøytisk, kosmetisk og næringsmiddelindustri, men også som et dekorativt element, som ved, eller til og med som et verktøy for rehabilitering av forringede områder. Ifølge historiske opptegnelser ble havtorn først brukt som et medikament i Kina, og i mer moderne tid ble planten formelt oppført i den kinesiske farmakopéen i 1977 (The State of Pharmacopoeia Commission of PR China, 1977).

Moderne studier har vist at delene av havtorn kan tjene som naturlige midler mot hjerte- og karsykdommer, så vel som sykdommer i hud, lever og mage. Det terapeutiske potensialet til dets bioaktive forbindelser er vist i tabell 2. Denne gjennomgangsartikkelen oppsummerer nåværende kunnskap om de forskjellige organene i havtorn, og diskuterer om de kan representere et «gyldent middel» for behandling av kreft. at kildeinformasjonen for denne artikkelen ikke bare kommer fra in vitro-modeller, men også in vivo-modeller.

Anticancer Activity of Sea Buckthorn

En rekke fytofarmaka, spesielt slike fenolforbindelser som proanthocyanidiner, curcumin og resveratrol, har vist seg å gi betydelige fordeler innen kreftkjemoprevensjon (Barrett, 1993; Bagchi og Preuss, 2004; Bagchi et al., 2014; Shanmugam et al., 2015; Ko et al., 2017) og strålebehandling (Cetin et al., 2008). Det er godt dokumentert viste at høyere inntak av fenoler, spesielt procyanidiner og flavonoider, er forbundet med en lavere risiko for kreft (Barrett, 1993; Bagchi og Preuss, 2004; Duthie et al., 2006; Zafra-Stone et al., 2007; Cetin et al., 2008; Seeram, 2008; Bagchi et al., 2014; Chen et al., 2014; Wang et al., 2014; Giampieri et al., 2016; Kristo et al., 2016).Havtorn har et bredt spekter av biologiske og farmakologiske aktiviteter, inkludert kreftegenskaper. Selv om de molekylære mekanismene som ligger til grunn for dem, forblir uklare, er disse forbindelsene kjent for å være til stede i forskjellige organer og deres produkter, spesielt i juice og olje (Xu et al., 2011). Antitumoraktiviteten til havtorn kan tilskrives antioksidantforbindelser, spesielt fenolforbindelser slik som flavonoider, inkludert kaempferol, quercetin og isorhamnetin; disse beskytter celler mot oksidativ skade som kan føre til genetisk mutasjon og til kreft (Christaki, 2012).

In vitro studier

Ulike in vitro studier har vist at havtorn har kreftaktivitet . For eksempel Zhang et al. (2005) undersøkte endringer i ekspresjon av apoptose-relaterte gener i den humane brystkarsinomcellelinjen Bcap-37 indusert av flavonoider fra havtornfrø. Deres bioinformatikkanalyse fant at ekspresjonen av 32 analyserte gener, inkludert CTNNB1, IGFBP4, GADD34 og caspase 3, assosiert med apoptose av Bcap-37-celler, ble påvirket av flavonoidbehandling.

Teng et al. (2006) fant at isorhamnetin (3′-metoksy-3,4’5,7-tetrahydroksylflavon; et flavonoid isolert fra havtorn) har cytotoksiske effekter mot humane hepatocellulære karsinomceller (BEL-7402), med en IC50 på ca. 75 μg / ml etter 72-timers behandling. Li et al. (2015) fant også at isorhamnetin hadde antiproliferasjonseffekter på lungekreftceller in vitro når det ble brukt i konsentrasjoner fra 10 til 320 μg / ml, og in vivo i C57BL / 6-mus når det ble administrert oralt (50 mg / kg / d) i 7 dager. Forfatterne antyder at mekanismen for isorhamnetin-handling kan involvere apoptose av celler indusert av nedregulering av onkogener og oppregulering av apoptotiske gener. Andre observasjoner viste at isorhamnetin undertrykker spredning av celler fra humane kolorektale kreftcellelinjer (HT-29, HCT 116 og SW480), induserer cellesyklusstans i G2 / M-fasen og undertrykker celleproliferasjon ved å hemme PI3K-Akt -mTOR-sti. I tillegg reduserte isorhamnetin fosforyleringsnivåene av Akt (Ser473), fosf-p70S6-kinase og fosf-4E-BP1 (t37 / 46) protein, og forbedret ekspresjonen av cyclin B1-protein i konsentrasjoner på 20 og 40 μM (Li et al., 2014).

I en studie på MDA-MB-231 humane brystkreftceller, Wang et al. (2014) bemerket havtorn procyanidiner isolert fra frøene for å ha hemmende virkning på fettsyresyntase (FAS): et nøkkelenzym for de novo langkjedet fettsyrebiosyntese, hvor høye nivåer finnes i kreftceller. Denne inhiberingen var doseavhengig i konsentrasjoner fra 0 til 0,14 μg / ml. En konsentrasjon på 0,087 μg / ml inhiberte 50% av FAS-aktiviteten. Videre ble cellevekst undertrykt ved behandling med havtorn procyanidiner i konsentrasjoner mellom 10 og 60 μg / ml. I tillegg ble de testede procyanidinene funnet å indusere celle-apoptose på en doseavhengig måte. Forfatterne antyder at disse procyanidinene kan indusere MDA-MB-231 celle-apoptose ved å hemme intracellulær FAS-aktivitet.

Olsson et al. (2004) sammenlignet effekten av 10 forskjellige ekstrakter av frukt og bær, inkludert havtornbær, på spredningen av HT29 semi-colon kreftceller og MCF-7 brystkreftceller. De observerte at havtorn hadde den høyeste inhiberingseffekten for spredning av HT29- og MCF-7-celler ved de to høyeste administrerte konsentrasjonene (0,25 og 0,5%). Forfatterne antyder at inhiberingen av kreftcelleproliferasjon var korrelert med konsentrasjoner av karotenoider og vitamin C. Videre foreslår de tilstedeværelsen av en synergistisk virkning mellom karotenoider, vitamin C og antocyaniner. I tillegg har McDougall et al. (2008) merk at ekstrakt av havtornbær hadde litt antiproliferative effekter mot livmorhalskreft og semikolonkreftceller dyrket in vitro.

Boivin et al. (2007) bestemte den antiproliferative aktiviteten til saftene til 13 bærtyper, inkludert havtorn, i konsentrasjoner på 10–50 μg / ml mot fem kreftcellelinjer in vitro: AGS — mage adenokarsinom, ACF-7 — brystkjertel adenokarsinom, PC-3 — prostata adenokarsinom, Caco-2 — kolorektal adenokarsinom og MDA-MB-231 — adenokarsinom i brystkjertelen. Det ble funnet at havtorn bærjuice, som bjørnebær og svart chokeberry juice, hadde anti-proliferative egenskaper. Imidlertid ble det ikke funnet noen sammenheng mellom de anti-proliferative egenskapene til bærjuicene og deres antioksidantkapasitet, og hemming av kreftcelleproliferasjon av juice involverte ikke kaspase-avhengig apoptose. Til tross for dette ble det observert undertrykkelse av tumor nekrose faktor (TNF) -indusert aktivering av nukleær faktor kappa-lys-kjede-forsterkere av aktiverte B-celler (NFκB).

Nylig Guo et al.(2017) studerte den fytokjemiske sammensetningen av bærene til fire forskjellige underarter av havtorn, samt deres antioksidant og antiproliferative egenskaper mot HepG2 humane leverkreftceller in vitro: H. rhamnoides L. subsp. sinensis (Sinensis), H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis (Yunnanensis), H. rhamnoides L. subsp. mongolica (Mongolica), og H. rhamnoides L. subsp. turkestanica (Turkestanica). Av disse underartene er H. rhamnoides L. underart. sinensis viste det høyeste totale fenolinnholdet og den totale totale antioksidantaktiviteten, mens de største cellulære antioksidantene og antiproliferative egenskapene ble observert i H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis. Disse egenskapene ble tilskrevet virkningen av fenoliske syrer og flavonoide aglykoner.

Zhamanbaeva et al. (2014) studerte effekten av etanolekstrakt fra havtornblader på vekst og differensiering av humane akutte myeloide leukemiceller (KG-1a, HL60 og U937). Selv om et planteekstrakt ble funnet å hemme cellevekst i henhold til cellebelastning og ekstraktdose, identifiserer ikke studien det kjemiske innholdet i det testede ekstraktet. De brukte tre konsentrasjoner av ekstraktet: 25, 50 og 100 μg / ml. Funnene antyder at den antiproliferative effekten av havtornekstrakt på akutte myeloide leukemiceller delvis ble bestemt ved aktivering av S-fasekontrollpunktet, noe som sannsynligvis førte til retardasjon av cellesyklusen og induksjon av apoptose.

Andre steder, Zhamanbayeva et al. (2016) studerte den antiproliferative og differensieringsfremmende aktiviteten til forskjellige planteekstrakter (10–100 μg / ml), inkludert vann-etanolekstrakt fra løv fra havtorn: det ble funnet å ha et totalt polyfenolinnhold på omtrent 46 mg GA-ekvivalent / g tørket ekstrakt, totalt flavonoidinnhold på ca. 23 mg quercetin ekvivalent / g tørket ekstrakt. Forfatterne observerte at de testede ekstraktene, inkludert havtornekstrakt, reduserte veksten og levedyktigheten til akutte myeloide leukemiceller; i tillegg forsterket de ved ikke-cytotoksiske doser celledifferensiering indusert av en lav konsentrasjon av la, 25-dihydroksyvitamin D3, på en måte avhengig av celletype. Videre hemmet de testede ekstraktene sterkt mikrosomal lipidperoksidering og beskyttet normale erytrocytter mot hypo-osmotisk sjokk.

En nylig studie av Kim et al. (2017) foreslår at havtornbladekstrakt, som inneholder ca. 70 mg / g totalt fenolforbindelser og ca. 460 μg / g katekin, kan hemme den raske spredning av C6-gliomaceller fra rotter når de administreres ved 0,62, 6,2 og 62 μg / ml, sannsynligvis ved å indusere de tidlige hendelsene av apoptose. Forfatterne antyder også at reduksjonen av C6-gliomcelleproliferasjon og levedyktighet etter administrering av planteekstrakten var ledsaget av en reduksjon i produksjonen av reaktive oksygenarter, noe som er kritisk for spredning av tumorceller. Videre oppregulerte havtorn ikke bare ekspresjonen av det pro-apoptotiske proteinet Bcl-2-assosiert X (Bax), men fremmet også dets lokalisering i kjernen.

Ulike studier rapporterer at havtornolje også har anti-tumor egenskaper. Denne oljen kan innlemmes i kapsler, gelatin og orale væsker (Yang og Kallio, 2002). Videre rapporterer toksisitetsstudier ingen bivirkninger hos individer administrert med havtornolje (Upadhyay et al., 2009). Kumar et al. (2011) indikerer at havtornolje spiller en viktig rolle i kreftterapi, inkludert cellegift og strålebehandling, og at inntak av havtornolje kan bidra til å motvirke mange bivirkninger eller behandling, gjenopprette nyre- og leverfunksjon, øke appetitten og generelt holde pasienter i god helse. Wang et al. (1989) observerte at frøolje forsinket tumorvekst med 3–50%. Zhang et al. (Zhang, 1989) demonstrerte at injeksjon av frøolje (1,59 g / kg kroppsvekt) inhiberte vekstraten for transplanterte melanom (B16) og sarkom (S180) svulster hos mus. Wu et al. (1989) tilskriver den beskyttende effekten av havtornfrøolje mot livmorhalskreft tilstedeværelsen av vitamin A og E. Til slutt, Sun et al. (2003) bemerker at flavonoider fra olje ekstrahert fra havtornfrø utøver en hemmende virkning på leverkreftcellelinjen BEL-7402 ved å indusere apoptose.

Frø og bærmasse av havtorn inneholder forskjellige andre bioaktive forbindelser , inkludert umettede fettsyrer og fytosteroler. Det er kjent at umettede fettsyrer har en multidireksjonell innvirkning på menneskers helse, for eksempel ved å stimulere immunforsvaret. I tillegg har fytosteroler kreftegenskaper (Sajfratova et al., 2010; Dulf, 2012). Flere detaljer om sammensetningen og fordelaktige helseaspekter av havtornolje er gitt av Olas (2018). Effekten av havtorn på kreftceller i forskjellige in vitro-modeller er beskrevet i tabell 3.

In Vivo Studies

Havtorn har vist seg å ha kreftegenskaper både in vitro og in vivo studier på dyremodeller. En studie av den kjemopreventive virkningen av havtornfrukter av Padmavathi et al. (2005) fant dem å hemme dimetylobenzenoantracen-indusert hudpapillomagenese hos mus. Forfatterne antyder at inhibering av karsinogenese kan tilskrives samtidig induksjon av fase II-enzymer, dvs. glutation S-transferase, glutationperoksidase, katalase, superoksiddismutase og glutationreduktase i muselever. Videre antyder forfatterne også at antikreftvirkning av havtornfrukt kan være basert på dens forbedring av DNA-bindende aktivitet av interferon regulatorisk faktor-1 (IRF-1), en kjent antionkogen transkripsjonsfaktor som forårsaker vekstundertrykkelse og apoptose. / p>

Nersesyan og Muradyan (2004) rapporterer at havtornjuice beskytter mus mot den gentoksiske virkningen av cisplatin: et velkjent kreftmedisin som også er veldig giftig for normale celler. Havtornjuice (300 ml) tilberedt ex tempore ble gitt til mus ved sonde i perioder på 5 eller 10 dager. 3 timer etter siste sonde fikk mus cisplatin i konsentrasjoner på 1,2 eller 2,4 mg / kg.

Yasukawa et al. (2009) fant at 70% etanolekstrakt fra havtorngrener (1 mg planteekstrakt / mus) hadde antitumoregenskaper i en to-trinns karsinogenesetest in vivo med to grupper på 15 mus; 7,12-dimetylbenzantracen som en indikator, og 12-O-tetracekanoyl-forbol-13-acetat som en promotor. Av de tre fenolforbindelsene (catechin, gallocatechin og epigallocatechin) og triterpenoid ursolsyre isolert fra ekstraktet, ble epigallocatechin og ursolic syre funnet å være den mest aktive.

Wang et al. (2015) fant at ikke bare fenolforbindelsene eller fenolekstraktene / fraksjonene av havtorn har kreftegenskaper: HRWP-A, et vannløselig homogent polysakkarid med repeterende enheter av (1 → 4) -β-D-galaktopyranosyluronrester, av hvor 85,2% er forestret med metylgrupper, demonstrerer også kreft og immunstimulerende aktiviteter in vivo. En antitumoraktivitetsanalyse viste at HRWP-A i betydelig grad kunne hemme veksten av Lewis lungekarsinom (LLC) i tumorbærende mus. I tillegg forbedret denne forbindelsen lymfocyttproliferasjon, forstørret makrofagaktivitet og fremmet naturlig drapscelleaktivitet hos tumorbærende mus. Forfatterne brukte tre forskjellige doser polysakkarid (50, 100 og 200 mg / kg), som ble administrert intragastrisk hver dag i 14 dager.

Radiobeskyttende evne til havtorn

Due til sitt høye innhold av biologisk aktive forbindelser og antioksidanter, er havtorn inkludert i kreftbehandling for sin radiobeskyttende aktivitet, noe som er demonstrert i en rekke studier av Goel et al. (2002, 2003a, b, 2004, 2005). Agrawala og Goel (2002) fant at hele ekstrakt av friske havtornbær hadde beskyttende egenskaper (H. rhamnoides — RH-3; 25–35 mg / kg kroppsvekt), spesielt for strålingsinduserte mikrokjerner i benmarg fra mus. I tillegg har Goel et al. (2002) fant at RH-3 inhiberte Fenton-reaksjonen og strålingsmediert produksjon av hydroksylradikaler in vitro.

Kumar et al. (2002) rapporterer at RH-3-inhiberte DNA-strengbrudd indusert av stråling og tertiær butylhydroperoksid på en doseavhengig måte, som avslørt ved Comet-analysen. De bemerker også en sterk komprimering av kromatin som forekommer i konsentrasjoner på 100 og 120 pg / ml RH-3 og over, noe som gjorde kjernene motstandsdyktige mot stråling, selv i en dose på 1000 Gy. Goel et al. (2003a) rapporterer om beskyttelse av jejunal krypter med RH-3 mot dødelig gamma-bestråling i hele kroppen (10 Gy), og at caspase-3-aktivitet også var signifikant lavere hos mus som ble administrert RH-3 før bestråling sammenlignet med bestrålte kontroller. Interessant nok induserte en radiobeskyttende dose RH-3 (30 mg / kg kroppsvekt) signifikant DNA-fragmentering (studert spektrofluorimetrisk) i tymocytter hos mus in vivo. I tillegg ble havtornbehandling før bestråling funnet å forsterke strålingsindusert apoptose in vivo (Goel et al., 2004). Goel et al. (2005) antyder også at pre-bestrålingsbehandling av mus med 30 mg / kg havtorn bær ekstrakt beskytter funksjonell integritet av mitokondrier fra strålingsindusert oksidativt stress. Disse eksperimentene undersøkte nivåene av forskjellige biomarkører for oksidativt stress, inkludert superoksydanion, lipidperoksidasjon og proteinoksidasjon. Interessant, RH-3 ble funnet å ha immunstimulerende egenskaper, som kan spille en viktig rolle i dets radiobeskyttende effekt (Prakash et al., 2005).

Konklusjon

Selv om mange studier har bekreftet kreftaktiviteten til havtorn, er dens medisinske og profylaktiske doser ukjente, og det er ennå ikke utført kliniske studier: bare in vitro eller in vivo studier som involverer forsøksdyr. Det er kjent at havtorn kan delta i forebygging og behandling av kreft; det akselererer også helsen tilbake til pasienter som får cellegift ved å forbedre ytelsen til immunsystemet betydelig og lindrer hematologisk skade.

Den hypotetiske mekanismen der havtorn kan utøve sine kjemopreventive og terapeutiske responser mot kreft presenteres i figur 1. De bioaktive stoffene i forskjellige deler av havtorn har en rekke egenskaper, inkludert antioksidanter, antiinflammatoriske og antiproliferative aktiviteter; de induserer også apoptose og styrker immunforsvaret; de molekylære mekanismene forblir imidlertid uklare. Derfor, før havtorn kan betraktes som den «gyldne middelvei» for behandling av kreft, krever det videre studier i en rekke studier av høy kvalitet.

Forfatterbidrag

Alle forfattere (BO, BS, KU) som er oppført, har gitt et betydelig, direkte og intellektuelt bidrag til verket, og godkjent det for publisering.

Erklæring om interessekonflikter

Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kunne tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Anmelder BW og håndteringsredaktør erklærte sin delte tilknytning.

Anerkjennelser

Dette arbeidet ble støttet av National Science Center, Polen 2015/19 / B / NZ9 / 03164 .

Abbreviatio ns