På en sensommerdag i 1953 ble en ung mann som snart ble kjent som pasient H.M. gjennomgått eksperimentell kirurgi. I et forsøk på å behandle hans svekkende anfall, fjernet en kirurg deler av hjernen hans, inkludert en del av en struktur kalt hippocampus. Beslagene stoppet.

Dessverre, for pasient H.M., gjorde også tiden det. Da han våknet etter operasjonen, kunne han ikke lenger danne nye langsiktige minner, til tross for å beholde normale kognitive evner, språk og kortsiktig arbeidsminne. Pasient H.M.s tilstand avslørte til slutt at hjernens evne til å skape langsiktige minner er en tydelig prosess som avhenger av hippocampus.

Forskere hadde oppdaget hvor minner blir laget. Men hvordan de blir laget forble ukjent.

Nå har nevroforskere ved Harvard Medical School (HMS) tatt et avgjørende skritt i søken etter å forstå biologien til langtidshukommelsen og finne måter å gripe inn når hukommelsen mangler. forekomme med alder eller sykdom.

Rapportering i naturen 9. desember beskriver de en nylig identifisert mekanisme som nevroner i voksen mushippocampus bruker for å regulere signaler de mottar fra andre nevroner, i en prosess som virker kritisk for minnekonsolidering og tilbakekalling.

Studien ble ledet av Lynn Yap, HMS-kandidatstudent i nevrobiologi, og Michael Greenberg, leder for nevrobiologi i Blavatnik-instituttet ved HMS.

«Minne er viktig for alle aspekter av menneskelig eksistens. Spørsmålet om hvordan vi koder for minner som varer livet ut er grunnleggende, og vår studie kommer til hjertet av dette fenomenet, «sa Greenberg, HMS Nathan Marsh Pusey professor i nevrobiologi og studere tilsvarende forfatter.

Forskerne ob tjente at nye opplevelser aktiverer sparsomme populasjoner av nevroner i hippocampus som uttrykker to gener, Fos og Scg2. Disse genene tillater nevroner å finjustere innganger fra såkalte hemmende interneuroner, celler som demper neuronal eksitasjon. På denne måten kan små grupper av forskjellige nevroner danne vedvarende nettverk med koordinert aktivitet som svar på en opplevelse.

«Denne mekanismen lar sannsynligvis nevroner bedre snakke med hverandre slik at neste gang et minne trenger å huskes, nevronene skyter mer synkront, «sa Yap.» Vi tror at sammenfallende aktivering av denne Fos-medierte kretsen potensielt er en nødvendig funksjon for minnekonsolidering, for eksempel under søvn, og også minnesinnkalling i hjernen. «

Kretsorkestrering

For å danne minner, må hjernen på en eller annen måte koble en opplevelse til nevroner, slik at når disse nevronene reaktiveres, kan den første opplevelsen bli tilbakekalt. I sin studie satte Greenberg, Yap og team seg for å utforske denne prosessen ved å se på genet Fos.

Først beskrevet i neuronale celler av Greenberg og kollegaer i 1986, uttrykkes Fos i løpet av minutter etter at et nevron er aktivert. Forskere har benyttet seg av denne egenskapen ved å bruke Fos som en markør for nylig neuronal aktivitet for å identifisere hjerneceller som regulerer tørst, torpor og mange andre atferd.

Forskere antydet at Fos kan spille en kritisk rolle i læring og hukommelse, men i flere tiår har den nøyaktige funksjonen til genet forble et mysterium.

For å undersøke, eksponerte forskerne mus for nye miljøer og så på pyramidale nevroner, de viktigste cellene i hippocampus. De fant at relativt sparsomme populasjoner av nevroner uttrykte Fos etter eksponering for en ny opplevelse. Deretter forhindret de disse nevronene i å uttrykke Fos, ved hjelp av et virusbasert verktøy levert til et bestemt område av hippocampus, som etterlot andre celler upåvirket.

Mus som hadde Fos blokkert på denne måten viste signifikante hukommelsesunderskudd. når de ble vurdert i en labyrint som krevde at de husker romlige detaljer, noe som indikerer at genet spiller en kritisk rolle i hukommelsesdannelsen.

Forskerne studerte forskjellene mellom nevroner som uttrykte Fos og de som ikke gjorde det. Ved å bruke optogenetics for å slå innganger fra forskjellige nærliggende nevroner av eller på, oppdaget de at aktiviteten til Fos-uttrykkende nevroner var sterkest påvirket av to typer interneuroner.

Nevroner som uttrykker Fos ble funnet å motta økt aktivitet- demping, eller hemmende, signaler fra en distinkt type internuron og reduserte hemmende signaler fra en annen type. Disse signalmønstrene forsvant i nevroner med blokkert Fos-uttrykk.

«Det som er kritisk med disse interneuronene er at de kan regulere når og hvor mye individuelle Fos-aktiverte nevroner skyter, og også når de skyter i forhold til andre nevroner i kretsen, «sa Yap.» Vi tror at vi til slutt har et håndtak på hvordan Fos faktisk kan støtte minneprosesser, spesielt ved å organisere denne typen kretsplastisitet i hippocampus.”

Tenk deg dagen

Forskerne undersøkte videre funksjonen til Fos, som koder for et transkripsjonsfaktorprotein som regulerer andre gener. De brukte encellede sekvensering og ytterligere genomiske skjermer for å identifisere gener aktivert av Fos og fant at spesielt ett gen, Scg2, spilte en kritisk rolle i regulering av inhiberende signaler.

Hos mus med eksperimentelt dempet Scg2, Fos -aktiverte nevroner i hippocampus viste en defekt i signalisering fra begge typer interneuroner. Disse musene hadde også defekter i theta- og gammarytmer, hjerneegenskaper antatt å være kritiske trekk ved læring og hukommelse.

Tidligere studier hadde vist at Scg2 koder for et neuropeptidprotein som kan spaltes i fire forskjellige former, som deretter utskilles. I den nåværende studien oppdaget Yap og kollegaer at nevroner ser ut til å bruke disse nevropeptidene til å finjustere innganger de mottar fra interneuroner.

Sammen foreslår teamets eksperimenter at en liten gruppe nevroner etter en ny opplevelse. samtidig uttrykke Fos, aktivere Scg2 og dets avledede nevropeptider, for å etablere et koordinert nettverk med dets aktivitet regulert av interneuroner.

«Når nevroner aktiveres i hippocampus etter en ny opplevelse, er de ikke nødvendigvis koblet sammen på en bestemt måte på forhånd, «sa Greenberg.» Men interneuroner har veldig brede aksonale arbors, noe som betyr at de kan koble seg til og signalisere til mange celler samtidig. Dette kan være hvordan en sparsom gruppe neuroner kan knyttes sammen for til slutt å kode et minne. ”

Funnene fra studien representerer en mulig mekanisme på molekyl- og kretsnivå for langtidshukommelse. De kaster nytt lys over den grunnleggende biologien til hukommelsesdannelse og har brede implikasjoner for sykdommer ved hukommelsesdysfunksjon.

Forskerne bemerker imidlertid at mens resultatene er et viktig skritt i vår forståelse av det indre arbeidet til minne, mange ubesvarte spørsmål om de nylig identifiserte mekanismene gjenstår.

«Vi er ikke helt på svaret ennå, men vi kan nå se mange av de neste trinnene som må tas,» sa Greenberg. «Hvis vi bedre kan forstå denne prosessen, vil vi ha nye håndtak på minnet og hvordan vi kan gripe inn når ting går galt, enten det gjelder aldersrelatert hukommelsestap eller nevrodegenerative lidelser som Alzheimers sykdom.»

Funnene representerer også kulminasjonen av flere tiårs forskning, selv når de åpner nye studier som det vil trolig ta flere tiår mer å utforske, la Greenberg til.

«Jeg ankom Harvard i 1986, akkurat som papiret mitt som beskriver oppdagelsen at nevronaktivitet kan slå på gener ble publisert, ” han sa. «Siden den tiden har jeg forestilt meg dagen da vi ville finne ut hvordan gener som Fos kan bidra til langtidshukommelse.»

Flere forfattere inkluderer Noah Pettit, Christopher Davis, M. Aurel Nagy , David Harmin, Emily Golden, Onur Dagliyan, Cindy Lin, Stephanie Rudolph, Nikhil Sharma, Eric Griffith og Christopher Harvey.

Studien ble støttet av National Institutes of Health (tilskudd R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521 , T32NS007473 og F32NS112455), et Stuart HQ og Victoria Quan stipendium, et Harvard Department of Neurobiology graduate stipend, et Aramont Fund.