Hemofagocytiske syndromer og infeksjon
Sammendrag og innledning
Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) er et uvanlig syndrom preget av feber, splenomegali, gulsott og patologisk funn av hemofagocytose (fagocytose ved makrofager av erytrocytter, leukocytter, blodplater og deres forløpere) i benmarg og annet vev. HLH kan diagnostiseres i forbindelse med ondartede, genetiske eller autoimmune sykdommer, men er også tydelig knyttet til Epstein-Barr (EBV) virusinfeksjon. Hyperproduksjon av cytokiner, inkludert interferon-gamma og tumornekrose faktor-alfa, av EBV-infiserte T-lymfocytter kan spille en rolle i patogenesen av HLH. EBV-assosiert HLH kan etterligne T-celle lymfom og behandles med cytotoksisk cellegift, mens hemofagocytiske syndrom assosiert med ikke-virale patogener ofte reagerer på behandling av den underliggende infeksjonen.
Uttrykket hemofagocytose beskriver det patologiske funnet av aktiverte makrofager, oppslukende erytrocytter, leukocytter, blodplater og deres forløperceller (figur 1). Dette fenomenet er et viktig funn hos pasienter med hemofagocytisk syndrom, mer referert til som hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH). HLH er en tydelig klinisk enhet preget av feber, pankytopeni, splenomegali og hemofagocytose i benmarg, lever eller lymfeknuter. Syndromet, som også har blitt referert til som histiocytisk medullær retikulose, ble først beskrevet i 1939. HLH ble opprinnelig antatt å være en sporadisk sykdom forårsaket av neoplastisk spredning av histiocytter. Deretter ble en familiær form av sykdommen (nå referert til som familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose) beskrevet. Imidlertid antydet den nesten samtidige utviklingen av dødelig HLH av en far og sønn i 1965 at infeksjon kan spille en rolle.
Figur 1.
Hemophagocytosis in the benmarg av en 18 år gammel kvinne med Epstein-Barr-virus (EBV) -assosiert hemofagocytisk lymfohistiocytose. Pasienten besøkte legen sin i september 1997 med faryngitt og en forhøyet heterofil agglutinintiter. Hun ble diagnostisert med smittsom mononukleose, og symptomene hennes forsvant på to uker. Cirka 2 måneder senere hadde hun vedvarende, kraftig feber og ble gulsott; hennes immunglobulin (Ig) M til EBV kapsidantigen var positiv; og EBV kapsid IgG og nukleær IgG var negative. Hun hadde pancytopeni og ble innlagt på sykehus. Benmargsevaluering avslørte en hypocellulær marg, med aktiv hemofagocytose. Makrofagen i midten av dette bildet ser ut som «fylt» med fagocytiserte erytrocytter. Fagocytose av blodplater og leukocytter ved makrofager ble også sett (ikke vist). Pasienten ble behandlet med intravenøs immunglobulin, steroider og cyklosporin A, men ikke etoposid. Tilstanden hennes forverret seg; hun hadde respirasjons-, nyre- og leversvikt; og hun døde av en intracerebral hemmorhage på sykehusdag 34, 3 1/2 måneder etter hennes første sykdom. Original mikrofotografi 100 X forstørrelse med oljedypning, med tillatelse fra Frank Evangelista, Beth Israel Deaconess Medical Center. Photomicrograph publisert i Blood 1999; 63: 1991 og gjengitt med tillatelse fra utgiveren.
HLH har siden vært assosiert med en rekke virus-, bakterie-, sopp- og parasittinfeksjoner, så vel som kollagen-vaskulære sykdommer og maligniteter, spesielt T-celle lymfomer. Dette mangfoldet har ført til forslaget om at HLH sekundært til en underliggende medisinsk sykdom skal betegnes som reaktivt hemofagocytisk syndrom. Forbindelsen mellom HLH og infeksjon er viktig fordi 1) både sporadiske og familiære tilfeller av HLH ofte utfelles av akutte infeksjoner; 2) HLH kan etterligne smittsomme sykdommer, som overveldende bakteriell sepsis og leptospirose; 3) HLH kan tilsløre diagnosen en utfellende, behandlingsbar smittsom sykdom (som rapportert for visceral leishmaniasis); og 4) en bedre forståelse av patofysiologien til HLH kan tydeliggjøre interaksjonene mellom immunsystemet og smittsomme stoffer.
Denne artikkelen beskriver de kliniske egenskapene og epidemiologien til HLH og oppsummerer dens assosiasjon med infeksjon; gjennomgår bevis for at dette syndromet skyldes uordnet cellulær immunitet; skisserer alternativer for behandling av pasienter med infeksjonsassosiert HLH; og diskuterer spørsmål knyttet til hemofagocytose ved genetisk, ondartet og autoimmun sykdom. Det genetiske grunnlaget for hemofagocytiske syndromer er gjennomgått i detalj.