Alexis Carrel var en fransk kirurg som hadde utviklet forbedrede kirurgiske metoder for å koble blodkar i sammenheng med organtransplantasjon. I 1908 samarbeidet han med amerikaneren Charles Claude Guthrie for å forsøke å pode hodet til en hund på en intakt andre hund; det podede hodet viste noen reflekser tidlig, men forverret seg raskt og dyret ble drept etter noen timer. Carrels arbeid med organtransplantasjon fikk senere Nobelpris. Guthrie ble sannsynligvis ekskludert på grunn av dette kontroversielle arbeidet med hodetransplantasjon.

I 1954 ble Vladimir Demikhov, en sovjetisk kirurg som hadde gjort et viktig arbeid for å forbedre koronar bypass-kirurgi, utførte et eksperiment der han podet en hunds hode og overkropp inkludert forbena, på en annen hund; innsatsen var fokusert på hvordan man kunne gi blodtilførselen til donorhodet og overkroppen og ikke pode nervesystemet. Hundene overlevde generelt noen dager; en overlevde 29 dager. De podede kroppsdelene klarte å bevege seg og reagere på stimulans. Dyrene døde på grunn av avvisning av transplantasjon.

På 1950- og 60-tallet ble det utviklet immunsuppressive medisiner og organtransplantasjonsteknikker som til slutt gjorde at transplantasjon av nyrer, lever og andre organer ble standardiserte medisinske prosedyrer.

I 1965 gjorde Robert J. White en serie eksperimenter der han forsøkte å pode bare det vaskulære systemet av isolerte hundeherner på eksisterende hunder for å lære å håndtere denne utfordringen. Han overvåket hjerneaktivitet med EEG og fulgte metabolisme, og viste at han kunne opprettholde høye nivåer av hjerneaktivitet og metabolisme ved å unngå brudd i blodtilførselen. Dyrene overlevde mellom 6 timer og 2 dager. I 1970 gjorde han fire eksperimenter der han kuttet hodet av en ape og koblet blodkarene til et annet apehode til det; han forsøkte ikke å koble nervesystemene. White brukte dyp hypotermi for å beskytte hjernen i de tider da de ble kuttet av blod under prosedyren. Mottakerlegemene måtte holdes i live med mekanisk ventilasjon og medisiner for å stimulere hjertet. De podede hodene klarte å fungere – øynene sporet gjenstander i bevegelse og det kunne tygge og svelge. Det var problemer med poding av blodkar som førte til dannelse av blodpropp, og White brukte høye doser immunsuppressive medisiner som hadde alvorlige bivirkninger; dyrene døde mellom 6 timer og 3 dager etter at hodene ble innpodet. Disse eksperimentene ble rapportert og kritisert i media og ble ansett som barbariske av dyrerettighetsaktivister. Det var få dyreforsøk med hodetransplantasjon i mange år etter dette.

I 2012 publiserte Xiaoping Ren arbeid der han podet hodet på en mus på kroppen til en annen mus; igjen var fokuset på hvordan for å unngå skade fra tap av blodtilførsel; med sin protokoll overlevde de podede hodene i opptil seks måneder.

I 2013 publiserte Sergio Canavero en protokoll som han sa ville muliggjøre menneskelig hodetransplantasjon.

I 2015 publiserte Ren arbeid der han kappet hodet på mus, men lot hjernestammen være på plass, og deretter koblet donorhodets vaskulatur til mottakerlegemet. Dette arbeidet var et forsøk på å ta opp om det var mulig å holde kroppen til mottakerdyret i live uten livsstøtte. Alt tidligere eksperimentelt arbeid som involverte fjerning av mottakerlegemets hode hadde kuttet hodet lavere ned, rett under det andre beinet i ryggraden. Ren brukte også moderat hypotermi for å beskytte hjernen under prosedyren.

I 2016 publiserte Ren og Canavero en gjennomgang av forsøkte så vel som mulige nevrobeskyttelsesstrategier som de sa burde undersøkes for potensiell bruk i hodetransplantasjon. fremgangsmåte; de diskuterte forskjellige protokoller for å koble blodkaret, bruken av forskjellige nivåer av hypotermi, bruken av bloderstatninger, og muligheten for å bruke hydrogensulfid som et neurobeskyttende middel.