KLINISK FARMAKOLOGI

Involvering av lipoproteinkolesterol med lav tetthet (LDL-C) i aterogenese har vært godt dokumentert i kliniske og patologiske studier, så vel som i mange dyreforsøk. Epidemiologiske og kliniske studier har fastslått at høyt LDL-C og lavt tetthet lipoproteinkolesterol (HDLC) begge er assosiert med koronar hjertesykdom. Imidlertid er risikoen for utvikling av koronar hjertesykdom kontinuerlig og gradert over kolesterolnivået, og mange koronarhendelser forekommer hos pasienter med totalkolesterol (total-C) og LDL-C i den nedre enden av dette området.

MEVACOR har vist seg å redusere både normale og forhøyede LDL-C-konsentrasjoner. LDL dannes av veldig lav tetthet lipoprotein (VLDL) og kataboliseres hovedsakelig av LDL-reseptoren med høy affinitet. Mekanismen for den LDL-senkende effekten av MEVACOR kan innebære både reduksjon av VLDL-C-konsentrasjon, og induksjon av LDL-reseptoren, noe som fører til redusert produksjon og / eller økt katabolisme av LDL-C. Apolipoprotein B faller også vesentlig under behandling med MEVACOR. Siden hver LDL-partikkel inneholder ett molekyl av apolipoprotein B, og siden lite apolipoprotein B finnes i andre lipoproteiner, antyder dette sterkt at MEVACOR ikke bare forårsaker at kolesterol går tapt fra LDL, men også reduserer konsentrasjonen av sirkulerende LDL-partikler. I tillegg kan MEVACOR produsere økninger i variabel størrelse i HDL-C, og reduserer beskjedent VLDL-C og plasmatriglyserider (TG) (se tabell II-IV under kliniske studier). Effektene av MEVACOR onLp (a), fibrinogen og visse andre uavhengige biokjemiske risikomarkører for koronar hjertesykdom er ukjent.

MEVACOR er en spesifikk hemmer av HMG-CoA-reduktase, enzymet som katalyserer omdannelsen av HMG- CoA til mevalonat. Konvertering av HMG-CoA til mevalonat er et tidlig trinn i den biosyntetiske banen for kolesterol.

Farmakokinetikk

Lovastatin er en lakton som lett hydrolyseres invivo til det tilsvarende α-hydroksysyren, en sterk hemmer av HMG-CoAreductase. Inhibering av HMG-CoA-reduktase er grunnlaget for en analyse i farmakokinetiske studier av α-hydroksysyremetabolittene (aktive hemmere) og, etter basehydrolyse, aktiv pluss latente hemmere (totale hemmere) inplasma etter administrering av lovastatin.

Etter en oral dose med 14C-merket lovastatin hos mennesker ble 10% av dosen utskilt i urin og 83% i avføring. Sistnevnte representerer absorberte legemiddelekvivalenter utskilt i galle, så vel som ethvert ikke-absorbert medikament. Plasmakonsentrasjoner av total radioaktivitet (lovastatin pluss 14C-metabolitter) nådde topp 2 timer og falt raskt til ca. 10% av toppen 24 timer etter dosering. Absorpsjon av lovastatin, estimert i forhold til en intravenøs referansedose, i hver av de fire dyreartene som ble testet, var i gjennomsnitt ca. 30% av en oral dose. Dyrestudier, etter oral dosering, hadde lovastatin høy selektivitet for leveren, der den oppnådde vesentlig høyere konsentrasjoner enn i ikke-målvev. Lovastatin gjennomgår omfattende førstepass-ekstraksjon i leveren, dens primære virkningssted, med påfølgende utskillelse av legemiddelekvivalenter i gallen. Som en konsekvens av omfattende leverekstraksjon av lovastatin er tilgjengeligheten av medikament for den generelle sirkulasjonen lav og variabel. I en enkeltdosestudie hos fire hyperkolesterolemiske pasienter ble det anslått at mindre enn 5% av en oral dose lovastatin når den generelle sirkulasjonen som inaktive hemmere. Etter administrering av lovastatintabletter var variasjonseffekten, basert på variabiliteten mellom individer, omtrent 40% for arealet under kurven (AUC) av total hemmende aktivitet i den generelle sirkulasjonen.

Både lovastatin og dets α-hydroksysyre metabolitten er sterkt bundet (> 95%) til humane plasmaproteiner. Dyrestudier viste at lovastatin krysser barrierer for blod-hjerne og placenta.

De viktigste aktive metabolittene som er tilstede i humant plasma, er α-hydroksysyre av lovastatin, dets 6 «-hydroxyderivative og to ekstra metabolitter. Topp plasmakonsentrasjoner av både aktive og totale hemmere ble oppnådd innen 2 til 4 timer etter administrering av doser. Selv om det anbefalte terapeutiske doseområdet er 10 til 80 mg / dag, ble linearitet av hemmende aktivitet i den generelle sirkulasjonen etablert ved en enkeltdosestudie med doser av lovastatin tabletter fra 60 til like høyt som 120 mg. Med en doseringsregime en gang daglig, oppnådde plasmakonsentrasjonen av totale hemmere over et doseringsintervall en jevn tilstand mellom andre og tredje dag av behandlingen og var omtrent 1,5 ganger den som fulgte en enkelt dose. Whenlovastatin ble gitt under faste forhold var plasmakonsentrasjonen av totalinhibitorer i gjennomsnitt omtrent to tredjedeler av de som ble funnet da lovastatin ble administrert umiddelbart etter et standard testmåltid.

I en studie av pasienter med alvorlig nyreinsuffisiens (kreatininclearance 10-30 ml / min) var plasmakonsentrasjonen av totalinhibitorer etter en enkelt dose lovastatin omtrent to ganger høyere enn hos friske frivillige.

I en studie som inkluderte 16 eldre pasienter mellom 70-78 år som fikk MEVACOR 80 mg / dag, økte gjennomsnittlig plasmanivå av HMG-CoAreductase-hemmende aktivitet ca. 45% sammenlignet med 18 pasienter mellom 18-30 år alder (se FORHOLDSREGLER, geriatrisk bruk).

Selv om mekanismen ikke er fullstendig forstått, har syklosporin vist seg å øke AUC for HMG-CoA-reduktasehemmere. Økningen i AUC for lovastatin og lovastatinsyre skyldes antagelig delvis hemming av CYP3A4.

Risikoen for myopati økes av høye nivåer av HMG-CoA-reduktasehemmende aktivitet i plasma. Sterke hemmere av CYP3A4 kan øke plasmanivået av HMG-CoA-reduktasehemmende aktivitet og øke risikoen for myopati (se ADVARSLER, myopati / rabdomyolyse og FORHOLDSREGLER: DRUG-INTERAKSJONER).

Lovastatin er et substrat for cytokrom P450 isoform 3A4 (CYP3A4) (se FORHOLDSREGLER: DRUG-INTERAKSJONER). Grapefruktjuice inneholder en eller flere komponenter som hemmer CYP3A4 og kan øke plasmakonsentrasjonen av legemidler som metaboliseres av CYP3A4. I en studie1 forbrukte 10 emner 200 ml dobbeltstyrk grapefruktjuice (en boks frossent konsentrat fortynnet med en i stedet for 3 bokser med vann) tre ganger daglig i 2 dager og ytterligere 200 ml dobbeltstyrke grapefruktjuice sammen med og 30 og 90 minutter etter en enkelt dose på 80 mg lovastatin på tredjedagen. Dette diettet med grapefruktjuice resulterte i en gjennomsnittlig økning i serumkonsentrasjonen av lovastatin og dets α-hydroksysyre-metabolitt (målt av området under konsentrasjonstidskurven) på henholdsvis 15 ganger og 5 ganger. I en andre studie, 15 Forsøkspersonene spiste ett 8 oz glass enkelt styrke grapefruktjuice (en boks frossent konsentrat fortynnet med 3 bokser vann) med frokost i 3 påfølgende dager og en enkelt dose på 40 mg lovastatin om kvelden den tredje dagen. Dette diettet med grapefruktjuice resulterte i amean økning i plasmakonsentrasjonen (målt av området under konsentrasjonstidskurven) av aktiv og total HMG-CoA reduktasehemmende aktivitet på henholdsvis 1,34 ganger og 1,36 ganger, og av lovastatin og dens α-hydroksysyre metabolitt på henholdsvis 1,94 ganger og 1,57 ganger. Effekten av mengder grapefruktjuice mellom de som ble brukt i disse to studiene på farmakokinetikken til lovastatin, er ikke undersøkt.

TABELL I: Effekten av andre legemidler på Lovastatin Eksponering når begge ble administrert samtidig

Kliniske studier hos voksne

MEVACOR har vist seg å være svært effektivt for å redusere total-C og LDL-C i heterozygote familiære og ikke-familiære former for primær hyperkolesterolemi og i blandet hyperlipidemi. En markert respons ble sett i løpet av to uker, og den maksimale terapeutiske responsen skjedde innen 4-6 uker. Responsen ble opprettholdt under fortsettelse av behandlingen. Enkle daglige doser gitt om kvelden var mer effektive enn den samme dosen som ble gitt om morgenen, kanskje fordi kolesterol syntetiseres hovedsakelig om natten.

I multisenter, dobbeltblinde studier på pasienter med familiær eller ikke-familiær hyperkolesterolemi, MEVACOR administrert i doser fra 10 mg qpm til 40 mg b.i.d., ble sammenlignet med placebo. MEVACOR Konsentrert og signifikant redusert plasma total-C, LDL-C, total-C / HDL-Cratio og LDLC / HDL-C forhold. I tillegg produserte MEVACOR økninger av variabel størrelse i HDL-C, og reduserte beskjeden VLDL-C og plasma TG (se tabell II til IV for doseresponsresultater). Resultatene av en studie inneliggende pasienter med primær hyperkolesterolemi er presentert i tabell II.

TABELL II: MEVACOR vs. placebo (gjennomsnittlig prosentvis endring fra baseline etter 6 uker)

MEVACOR var sammenlignet med kolestyramin i en randomisert, åpen parallell studie. Studien ble utført med pasienter med hyperkolesterolemi som hadde høy risiko for hjerteinfarkt. Sammenfatningsresultater er presentert i tabell III.

TABELL III: MEVACOR vs. kolestyramin (prosentvis endring fra baseline etter 12 uker)

MEVACOR ble studert i kontrollerte studier hos hyperkolesterolemiske pasienter med godt kontrollert ikke-insulinavhengig diabetes mellitus med normal nyrefunksjon. Effekten av MEVACOR på lipider og lipoproteiner og sikkerhetsprofilen til MEVACOR var lik den som ble vist i studier på ikke-diabetikere. MEVACOR hadde ingen klinisk viktig effekt på glykemisk kontroll eller på dosekravet til orale hypoglykemiske midler.

Utvidet klinisk Evaluering av Lovastatin (EXCEL) -studie

TABELL IV: MEVACOR vs. placebo (Prosentendring fra baseline – gjennomsnittsverdier mellom uke 12 og 48)

Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Forebyggingsstudie (AFCAPS / TexCAPS)

Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis PreventionStudy (AFCAPS / TexCAPS), en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, primærforebyggende studie, viste at behandling med MEVACOR reduserte hastigheten på akutte større koronarhendelser (sammensatt endepunkt av hjerteinfarkt, ustabil angina og plutselig hjertedød) sammenlignet med placebo under amedian på 5,1 års oppfølging. Deltakerne var middelaldrende og eldre menn (45-73 år) og kvinner (55-73 år) uten symptomatisk kardiovaskulær sykdom med gjennomsnittlig til moderat forhøyet total C og LDL-C, under gjennomsnitt HDL-C, og som hadde høy risiko basert på forhøyet total-C / HDL-C. I tillegg til alder hadde 63% av deltakerne minst en annen risikofaktor (baseline HDL-C < 35 mg / dL, hypertensjon, familiehistorie, røyking og diabetes).

AFCAPS / TexCAPS registrerte 6.605 deltakere (5.608 menn, 997 kvinner) basert på følgende lipidoppføringskriterier: total-C-område på 180-264 mg / dL, LDL-C-område på 130-190 mg / dL, HDL -C på ≤ 45 mg / dL for menn og ≤ 47 mg / dL for kvinner, og TG på ≤ 400 mg / dL. Deltakerne ble behandlet med standardpleie, inkludert diett, og enten MEVACOR 20-40 mg daglig (n = 3 304) eller placebo (n = 3 301). Omtrent 50% av deltakerne som ble behandlet med MEVACOR ble titrert til 40 mg daglig når LDL-C forble > 110 mg / dL ved 20 mg startdose.

MEVACOR reduserte risikoen for en første akutt større koronarevent, det primære effektendepunktet, med 37% (MEVACOR 3,5%, placebo 5,5%; p < 0,001; Figur 1). En første akutt større koronarhendelse ble definert som hjerteinfarkt (54 deltakere på MEVACOR, 94 på placebo) eller ustabil angina (54 mot 80) eller plutselig hjertedød (8 mot 9).Videre, blant de sekundære endepunktene, reduserte MEVACOR risikoen for ustabil angina med 32% (1,8vs. 2,6%; p = 0,023), for hjerteinfarkt med 40% (1,7 mot 2,9%; p = 0,002), og for å gjennomgå koronar revaskulariseringsprosedyrer (f.eks. koronararterieomgå-pode eller perkutan transluminal koronar angioplastikk) med 33% (3,2vs. 4,8%; p = 0,001). Trender i risikoreduksjon assosiert med behandling med MEVACOR var konsistente hos menn og kvinner, røykere og ikke-røykere, hypertensiva og ikke-hypertensiva, og eldre og yngre deltakere. Deltakere med ≥ 2 risikofaktorer hadde risikoreduksjoner (RR) i begge akutte større koronarhendelser. (RR 43%) og koronar revaskulariseringsprosedyrer (RR37%). Fordi det var for få hendelser blant deltakerne med alderen som den eneste risikofaktoren i denne studien, kunne effekten av MEVACOR på resultatene ikke vurderes tilstrekkelig i denne undergruppen.

Figur 1: Akutte større koronarhendelser (PrimaryEndpoint)

Aterosklerose

I Canadian Coronary Atherosclerosis InterventionTrial (CCAIT) ble effekten av behandling med lovastatin på koronaraterosklerose vurdert ved koronar angiografi hos hyperlipidemiske pasienter. I den randomiserte, dobbeltblindede, kontrollerte kliniske studien ble pasienter behandlet med konvensjonelle tiltak (vanligvis diett og 325 mg aspirin annenhver dag) og enten lovastatin 20-80 mg daglig eller placebo. Angiogrammer ble evaluert ved baseline og to år ved datastyrt kvantitativ koronar angiografi (QCA). Lovastatin bremset signifikant progresjonen av lesjoner målt ved gjennomsnittlig endring per pasient i minimum lumendiameter (det primære endepunktet) og prosent diameter stenose, og reduserte andelene av pasienter kategorisert med sykdomsprogresjon (33% mot 50%) og med nye lesjoner ( 16% mot 32%).

I en lignende utformet studie, MonitoredAtherosclerosis Regression Study (MARS), ble pasienter behandlet med diett og enten lovastatin 80 mg daglig eller placebo. Det ble ikke sett noen statistisk signifikant forskjell mellom lovastatin og placebo for det primære endepunktet (gjennomsnittlig endring per pasient i prosent diameter stenose av alle lesjoner), eller de første sekundære QCA-endepunktene. Visuell vurdering av angiografer som dannet en konsensusoppfatning av den totale angiografiske endringen (Global Change Score) var også et sekundært endepunkt. Ved dette endepunktet ble det sett en signifikant bremsing av sykdommen, med regresjon hos 23% av pasientene behandlet med lovastatin sammenlignet med 11% av placebopasientene.

I Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), enten lovastatin eller niacin i kombinasjon med en gallsyresekvestranter i 2,5 år hos hyperlipidemiske forsøkspersoner reduserte progresjonsfrekvensen signifikant og økte frekvensen for regresjon av koronar aterosklerotiske lesjoner av QCA sammenlignet med diett og i noen tilfeller lavdose harpiks. av lovastatin på progresjonen av aterosklerose i kranspulsårene har blitt bekreftet av lignende funn i en annen vaskulatur. I den asymptomatiske halspulsårsprogresjonstudien (ACAPS) ble effekten av behandling med lovastatin på aterosklerose i halsen vurdert ved ultralyd B-modus hos hyperlipidemiske pasienter med tidlig karotislesjoner og uten kjent koronar hjertesykdom ved baseline. I denne dobbeltblinde, kontrollerte kliniske studien ble 919 pasienter randomisert i en 2 x 2 faktoriell design til placebo, lovastatin 10-40 mg daglig og / eller warfarin. Ultrasonogrammer av halsveggene ble brukt til å bestemme endringen perpatient fra baseline til tre år. i gjennomsnittlig maksimal intimal-medial tykkelse (IMT) på 12 målte segmenter. Det var en signifikant regresjon av karotidlesjoner hos pasienter som fikk lovastatin alene sammenlignet med de som fikk placebo alene (p = 0,001). Den prediktive verdien av endringer i IMT for hjerneslag er ennå ikke fastslått. I lovastatin-gruppen var det en signifikant reduksjon i antall pasienter med store kardiovaskulære hendelser i forhold til placebogruppen (5 mot 14) og en signifikant reduksjon i dødelighet av alle årsaker (1 mot 8).

Øye

Det var en høy forekomst av linseformene ved baseline i pasientpopulasjonen inkludert i de tidlige kliniske studiene med lovastatin. I løpet av disse forsøkene ble det sett på nye uklarheter både i lovastatin- og placebogruppene. Det var ingen klinisk signifikant endring i synsstyrken hos pasientene som hadde rapportert om nye opaciteter, og heller ikke noen pasient, inkludert de med opaciteter som ble notert ved baseline, avsluttet behandlingen på grunn av en reduksjon i synsstyrken.

En treårig, dobbeltblind, placebokontrollert studie på hyperkolesterolemiske pasienter for å vurdere effekten av lovastatin på humanlinsene, viste at det ikke var noen klinisk eller statistisk signifikante forskjeller mellom lovastatin- og placebogruppene i forekomsten, type eller progresjon av lentikulære opaciteter. Det er ingen kontrollerte kliniske data som vurderer thelens tilgjengelig for behandling utover tre år.

Kliniske studier hos ungdomspasienter

Effekt av Lovastatin hos ungdommer med heterozygot familiær hyperkolesterolemi

I en dobbeltblind, placebokontrollert studie ble 132 gutter 10-17 år (gjennomsnittsalder 12,7 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (heFH) randomisert til lovastatin (n = 67) eller placebo (n = 65) i 48 uker . Inkludering i studien krevde et LDL-C-nivå ved baseline mellom 189 og 500 mg / dL og minst en av foreldrene med et LDL-C-nivå > 189 mg / dL. Den gjennomsnittlige baseline LDL- C-verdien var 253,1 mg / dL (område: 171-379 mg / dL) i MEVACOR-gruppen sammenlignet med 248,2 mg / dL (område: 158,5-413,5 mg / dL) i placebogruppen. Dosen av lovastatin (en gang daglig om kvelden) var 10 mg i de første 8 ukene, 20 mg i de andre 8 ukene og 40 mg deretter.

MEVACOR reduserte plasmanivåene av total-C, LDL signifikant. -C og apolipoprotein B (se tabell V).

TABELL V: Lipidsenkende effekter av lovastatin hos ungdommer med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (gjennomsnittlig prosentendring fra baseline i uke 48 i intensjons-til-behandlingspopulasjon)

Effekt av lovastatin hos postmenarkale jenter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi

I en dobbeltblind, placebokontrollert studie var 54 jenter 10-17 år som var minst 1 år etter menarche med heFH ble godkjent til lovastatin (n = 35) eller placebo (n = 19) i 24 uker. Inkludering i studien krevde et baseline LDL-C-nivå på 160-400 mg / dL og en foreldrehistorie om familiær hyperkolesterolemi. Gjennomsnittlig LDL-C-verdi ved baseline var 218,3 mg / dL (område: 136,3-363,7 mg / dL) i MEVACOR-gruppen sammenlignet med 198,8 mg / dL (område: 151,1-283,1 mg / dL) i placebogruppen. Dosen av lovastatin (en gang daglig om kvelden) var 20 mg de første 4 ukene, og 40 mg deretter.

MEVACOR reduserte plasmanivåene av total-C, LDL-C og apolipoprotein B signifikant (se Tabell VI).

TABELL VI: Lipidsenkende effekter av lovastatin i postmenarkale jenter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (gjennomsnittlig prosentvis endring fra baseline i uke 24 i intensjons-til-behandlingspopulasjon)

Sikkerheten og effekten av doser over 40 mg daglig har ikke blitt studert hos barn. Den langsiktige effekten av lovastatinbehandling for å redusere sykelighet og dødelighet i voksen alder er ikke fastslått.