I denne utgaven av Kliniske smittsomme sykdommer undersøker en viktig artikkel serologisk respons på behandling av nevrosyfilis. Marra et al. viser at normalisering av resultatene av serumantistoffprøven for kardiolipin (rask plasmaargin) er en sterk indikator på suksess etter behandling av nevrosyfilis. De fleste av pasientene deres hadde HIV-infeksjon, men funnene deres vil sannsynligvis også gjelde HIV-infiserte personer.

Denne artikkelen gir god praktisk hjelp til leger som behandler pasienter for seksuelt overførbare sykdommer. Det er logistisk vanskelig å utføre lumbalpunktering i kliniske omgivelser, og dessuten nekter pasienter ofte det. Dermed er det betryggende å lære at normalisering av serum RPR-titer er svært prediktiv for en god respons på terapi, selv om dette funnet er noe mindre sannsynlig å gjelde for ubehandlede pasienter med AIDS.

En full forståelse av artikkelen av Marra et al. krever ytterligere diskusjon av to viktige spørsmål – den ene knyttet til diagnosen nevrosyfilis og den andre til behandling. I prepenicillinetiden ble nevrosyfilis diagnostisert klinisk; diagnosen ble støttet av serologiske testresultater positive for syfilis og påvisning i CSF av antistoff mot kardiolipin (opprinnelig av Wassermann-reaksjonen, deretter av Hahn og andre mer følsomme modifikasjoner, og til slutt av laboratorietest for kjønnssykdom). Hvis CSF VDRL-testresultatet var negativt, ga økt WBC-antall eller proteinkonsentrasjon i CSF laboratoriestøtte; bortsett fra i former for nevrosyfilis som nå er sjeldne, var dette helt uvanlig. Asymptomatisk nevrosyfilis ble diagnostisert på grunnlag av CSF VDRL-testresultater, selv om andre CSF-abnormiteter, i tillegg til en høy serum RPR-titer, i noen tilfeller kunne blitt sett på som diagnostiske. Simpy uttalt at en diagnose av nevrosyfilis eller ekskludering av denne diagnosen i stor grad avhenger av CSF VDRL-testresultatet.

I 1972 Hooshmand et al. rapporterte en rekke tilfeller der de diagnostiserte nevrosyfilis på grunnlag av (1) antydende nevrologiske funn, i tillegg til et positivt serum-fluorescerende treponemal antistoffabsorpsjonsresultat (denne høysensitive testen, nå erstattet av den ekvivalent følsomme mikrohemagglutinasjonen Treponema pallidum test , oppdager antistoff mot ytre celleveggproteiner av T. pallidum, og når resultatet er positivt, forblir det slik for livet) eller (2) et positivt CSF fluorescerende treponemal antistoffabsorpsjonstestresultat i tillegg til andre CSF-abnormiteter eller nevrologiske abnormiteter for hvilke andre årsaker som var utelukket. Bare 57% av pasientene i studien av Hooshmand et al. hadde et positivt CSF VDRL-testresultat. Denne artikkelen blir ofte sitert for å støtte forestillingen om at en reaktiv CSF VDRL-test ikke er et vanlig trekk ved nevrosyfilis.

MHA-TP-testing av CSF-prøver aksepteres imidlertid ikke som et diagnostisk verktøy, fordi det er altfor følsom; passiv diffusjon av plasmaproteiner med positivt serum MHA-TP gir et positivt resultat selv når nevrosyfilis ikke er til stede. Noen europeiske myndigheter bruker CSF MHA-TP-analysen, men de rapporterer resultatet etter å ha beregnet forholdet mellom CSF og serumproteinkonsentrasjon og CSF til serum MHA-TP-titer for å avgjøre om deteksjonen gjenspeiler passiv diffusjon fra plasma eller lokal syntese av antistoff i CNS. Hooshmand et al. uttalte at 100% av pasientene hadde positive CSF fluorescerende treponemal antistoffabsorpsjon testresultater, som for å forsikre leseren om riktigheten av diagnosene. Faktisk har dette aldri vært et gyldig grunnlag for diagnose av nevrosyfilis, og det fortsetter å forbløffe meg at denne artikkelen noen gang ble publisert i den formen. Hvis forfatterne overdiagnostiserte nevrosyfilis, som jeg tror de absolutt gjorde, burde den sanne prosentandelen av pasienter med negative CSF VDRL-resultater være mye lavere. . . For eksempel oppgir de at 25% av pasientene deres fikk et anfall. Klassiske avhandlinger om syfilis, hvorav ingen er sitert av Hooshmand et al. , anfører at, med unntak av avansert parese eller noen særlig sjeldne former for syfilittisk meningitt, er krampeanfall uvanlige ved nevrosyfilis (jeg kan ikke huske å ha sett anfall hos en voksen som kan tilskrives nevrosyfilis). Oppsummert, i den store litteraturen som gikk forut for HIV-tiden, var konsensusen at CSF VDRL-testresultatene var positive i de aller fleste tilfeller av nevrosyfilis, og negative CSF VDRL-testresultater, bortsett fra i tilfelle visse for tiden sjeldne former for nevrosyfilis. , motsatte seg generelt diagnosen.

Rett før anerkjennelsen av AIDS ble det rapportert om en rekke tilfeller av akutt syfilittisk meningitt hos unge voksne, hvorav mange nylig hadde fått behandling med benzathin penicillin. Ehrlich hadde beskrevet «neurorecurrence», der nevrosyfilis dukket opp hos unge voksne, ofte innen et år etter at de fikk utilstrekkelig behandling (sitert i). Merritt et al. Plasserte ~ 5% av alle tilfeller av nevrosyfilis i denne kategorien. Mine kolleger og jeg postulerte at utilstrekkelig behandling i en immunologisk normal vert var analog med adekvat behandling i en sterkt immunsupprimert vert. I ettertid var det sannsynlig at disse pasientene hadde blitt smittet med HIV før HIV-infeksjon eller AIDS ble gjenkjent.

HIV-infisert pasienter med tidlig nevrosyfilis vil sannsynligvis være involvert av cr1 kranialnerv uten andre manifestasjoner, og denne formen for syfilis er mer sannsynlig å være assosiert med en ikke-reaktiv CSF VDRL-test. Bare omtrent tre fjerdedeler av pasientene rapporterte frem til 1990 , inkludert mange som bare hadde abnormiteter i hjernenerver, hadde reaktive CSF VDRL-tester, og alle pasientene i en liten studie som involverte individer med asymptomatisk nevrosyp hilis som ble utført av Dowell et al. hadde også reaktive CSF VRDL-tester. Imidlertid er jeg fortsatt bekymret for overdiagnostisering av nevrosyfilis i saksserier der < 60% av alle pasienter hadde et positivt CSF VDRL-resultat. Hvis sanne tilfeller av nevrosyfilis ble kombinert med tilfeller som ikke involverte nevrologisk sykdom, kan det hende at normaliseringen av serologiske tiltak ikke er like pålitelig i sammenheng med bevist nevrosyfilis.

Det andre temaet som er verdig til diskusjon er behandling . Marra og kollegaer sier at «benzathine penicillin G ikke anbefales for personer med nevrosyfilis, fordi det gir penicillinkonsentrasjoner i CSF som er for lave til å drepe T. pallidum». Gjennom 1960-tallet har offisielle sentre for sykdomskontroll og forebygging anbefalt for behandling nevrosyfilis inkluderte 3 intramuskulære doser av benzathin penicillin (2,4 millioner U hver) med ukentlige intervaller. Disse eller lignende doser forhindret progresjon av asymptomatisk sykdom og utryddet aktiv sykdom, selv om fortsatt utvikling av nevrologiske abnormiteter kan forekomme på grunn av CNS-skade.

På slutten av 1970-tallet og gjennom hele 1980-tallet ble det lagt stor vekt på studier som avslørte at medikamentnivåer under behandling med benzatinpenicillin generelt ikke kunne påvises i CSF. Dette funnet ble forventet, fordi serumnivåene ikke overstiger 0,1 μg / ml og CSF nivåer er bare en liten prosentandel av serumnivåene. På grunn av rapporter om nevrosyfilis som vises etter tre behandling med benzatin penicillin og manglende erkjennelse av at dette var et vertsproblem, snarere enn et antibiotikaproblem, konkluderte noen myndigheter med at bare store doser intravenøs penicillin kunne stole på for å behandle nevrosyfilis. Det ironiske er at 2 ukers behandling med 24 millioner U per dag med intravenøs penicillin ikke er nødvendig for å kurere nevrosyfilis i fravær av HIV-infeksjon, men kan fremdeles unnlate å gjøre det hos pasienter som er smittet med HIV.

Hvilken forskjell gjør alt dette? Tenk på det hypotetiske tilfellet med en eldre mann, nå noe dement. Den sannsynlige sannsynligheten for at han har nevrosyfilis blir ansett som lav. Likevel har han en reaktiv serum RPR-test (1: 1 fortynning), et positivt serum MHA-TP-testresultat og et negativt HIV ELISA-resultat. Aldring alene kan føre til demens og forårsake lavnivåreaktivitet i RPR-testen, og MHA-TP-testresultatet kan være den gjenværende sporet av ungdommelig iver og / eller indiskresjon.

Kan denne pasienten ha nevrosyfilis? Selvfølgelig. Er det sannsynlig det? Nei. Trenger han en ryggkran? Selv om det utføres en ryggkran og CSF-prøven er normal, vil de som mener at CSF VDRL-testresultatet er positivt i bare halvparten av tilfellene, ikke ha utelukket diagnosen nevrosyfilis. Hvilken behandling skal gis? To uker med intravenøs penicillin krever innlagt behandling i medisinsk tjeneste. På grunnlag av alle de tidligere observasjonene, tror jeg at slike pasienter kan behandles med 3 doser benzatinpenicillin (2,4 millioner U) med ukentlige intervaller, og at lumbalpunktering sannsynligvis ikke trenger å utføres. Jeg prøvde å opprettholde denne stillingen i løpet av mine to perioder i Senter for sykdomskontroll og forebyggingskomite for å formulere anbefalinger for seksuelt overførbar sykdomsbehandling, men jeg ble lydig oppfordret av mine kolleger. en gripende ironi. Mine kolleger og jeg var ferdig med en artikkel som vi hadde jobbet med i nesten 2 år; artikkelen handlet om de kliniske manifestasjonene av nevrosyfilis hos pasienter med AIDS. Vi ønsket at den store eksperten Dr. Rudolph Kampmeier skulle lese artikkelen før vi sendte den inn, og spesielt av den grunn fortsatte vi å polere og foredle manuskriptet.Da jeg endelig ringte Dr. Kampmeiers kontor for å informere ham om at jeg sendte artikkelen, fortalte sekretæren meg at han ikke ville være i stand til å lese den fordi han nettopp hadde opplevd et alvorlig hjerneslag. Dermed har vi igjen å tolke de eldre litteratur uten veiledning fra de som skrev det.

Artikkelen til Marra et al. indikerer at en serologisk respons, manifestert ved en normalisering av serum-RPR-reaksjonen, er en pålitelig prediktor for en kur etter behandling av nevrosyfilis. Til tross for mine forbehold om hvorvidt alle pasientene som inngikk i den serien faktisk hadde nevrosyfilis, hadde det sikkert et tilstrekkelig antall, og jeg føler meg ganske trygg på at konklusjonen er gyldig. Mye gjenstår å lære om diagnosen og behandlingen av nevrosyfilis, en fascinerende og kompleks sykdom. Unge etterforskere har et fruktbart, om enn steinete felt, hvis de velger å bearbeide det.

Anerkjennelser

Potensielle interessekonflikter. DMM: ingen konflikter.