Bevisbasert medisin er en evolusjonær prosess, ment å fremme og spre retningslinjer for beste praksis fra en kontinuerlig kritisk analyse av tilgjengelige data. En underadressert utfordring er å oppdage og korrigere forsinkelser der bevisene støtter, men ikke klarer å utføre, en tidsendring i praksis. Et eksempel gjelder serum-digoksinkonsentrasjoner (SDCer) i behandlingen av kronisk hjertesvikt (HF) fordi (1) de vidt spredte og brukte «terapeutiske» SDCene for behandling av HF ikke er konsekvent justert med betydelig lavere evidensbaserte verdier og (2 ) dette avviket – en variant av «klinisk treghet» -syndromet – kan føre til unødvendig eksponering av pasienter for potensielt livstruende toksisiteter.

Gitt sin historiske plass i medisinske medisiner, omgått digoksin og relaterte hjerteglykosider formell strenge flerfase kliniske studier designet for å bestemme toleranse, toksisitet og effekt. I mer enn to århundrer har digitalispreparater hatt en lang historie med å kontrollere ventrikulær respons ved atrieflimmer og behandling av HF.1 Videre har flere randomiserte studier som ble utført for 30 år siden vist at digoksin gir fordeler hos pasienter med kronisk HF-relatert til forbedret treningstoleranse og livskvalitet.2–7 Disse studiene var imidlertid små, med viktige begrensninger.8 Mer overbevisende bevis var utilgjengelig frem til publisering av Digitalis Investigation Group (DIG) -studien i 1997.9 Denne storskala prospektive randomiserte studien viste at langvarig behandling med digoksin ikke hadde noen innvirkning på dødeligheten alene, men reduserte den kombinerte risikoen for død og sykehusinnleggelse i pasienter som oppfylte kriterier for oppføring. Cardiology11 anbefaler for tiden digoksin til behandling av HF under spesifikke kliniske forhold. Til tross for disse anbefalingene har den totale bruken av digoksin redusert de siste 10 årene.12 En rapport om en samtidig reduksjon i digitalis-relatert sykdom og dødelighet kan gjenspeile redusert bruk.13 Andre årsaker kan være relatert til bekymringer om digitalis-toksisitet og tilgjengeligheten av flere andre tilnærminger for behandling av HF, som er ledsaget av en sterk evidensbase som støtter dødelighetsfordeler – nemlig angiotensinkonverterende enzymhemmere, 14,15 angiotensinreseptorblokkere, 5 og β-adrenerge antagonister.16,17 Som en advarsel , en nylig publisert artikkel har rapportert at hos eldre pasienter er digoksin ansvarlig for den tredje høyeste sykehusinnleggelsesraten for bivirkninger i USA.18 Derfor med en estimert årlig forekomst på 4% til 5% per bruker12 og en kostnad av > $ 6500 per episode, 19 med tilhørende sykelighet og potensiell dødelighet, er digoksintoksisitet fortsatt et viktig tema i moderne klinikk ical praksis.

Utviklingen av en radioimmunoanalyse for rundt 40 år siden var et gjennombrudd i forholdet mellom SDC og risiko for toksisitet. Som rapportert av Smith et al., Var 20 digoksinnivåer i serum hos 10 ikke-toksiske pasienter (uten atrieflimmer) på orale doser på 0,25 mg / dag 1,1 ± 0,3 ng / ml (område 0,8 til 1,6) og 1,4 ± 0,4 ng / ml (område 0,9 til 2,4) for 11 klinisk ikke-giftige pasienter på 0,50 mg / dag (en dose som sjelden brukes i moderne praksis). Toksisitet bestemt utelukkende av elektrokardiografiske manifestasjoner (f.eks. Atriell takykardi med blokk, ventrikulær takykardi, hyppig eller multifokal prematur atriell eller ventrikulær takt, andre- eller tredjegradsblokk, atrieflimmer med langsom ventrikulær respons) ble sett hos 18 pasienter på et nivå av 3,3 ± 1,5 ng / ml (område 2,1 til 8,7). Funnene fra denne lille, men banebrytende studien ble grunnlaget for den uoffisielle, men allment aksepterte retningslinjen om at risikoen for toksisitet mest sannsynlig vil oppstå med serumkonsentrasjoner > 2,0 ng / ml og er nesten sikkert ved > 3,0 ng / ml. Basert på data fra disse 39 pasientene, ble et terapeutisk område på 0,8 til 2,0 ng / ml etablert.

Å beholde den øvre serumkonsentrasjonsgrensen ~ 2,0 ng / ml er imidlertid ikke lenger forsvarlig. For det første kan det gi klinikere en falsk følelse av forsikring om at pasienter med lavere nivåer ikke er i fare for overskudd av digitalis. Noen pasienter er mer følsomme overfor digitalis (spesielt eldre individer) og kan vise tegn på toksisitet med terapeutiske SDCs. 21 For det andre kan ytterligere midler som brukes sammen med digoksin ved behandling av HF ytterligere disponere en pasient for toksisitet (f.eks. Kaliumsvinnende diuretika) . I tillegg kan pasienter med kronisk HF og paroksysmal eller vedvarende atrieflimmer plasseres på amiodaron eller dronedaron, noe som øker steady-state konsentrasjonen av digoksin, og nødvendiggjør en dosereduksjon med ≥50%.22–25

Mer angående er at dette terapeutiske området er langt over det som er indikert å være forsvarlig basert på publiserte data. En liten studie av 20 pasienter med HF, publisert før DIG-studien, viste at forbedret livskvalitet og funksjonell treningskapasitet kunne avledes fra SDCs fra 1,2 til 1,8 ng / ml.4 DIG-studien forsøkte å opprettholde gjennom SDCs på 0,5 til 1,5 ng / ml hos registrerte pasienter, og gjennomsnittlig SDC var 0,8 ng / ml. 9 Videre opprettholdt 2 andre store randomiserte studier publisert etter DIG-studien, som demonstrerte at HF forverret seg med uttaket av digoksin, SDC på 1,2 ng / ml. .6,7 En annen studie viste at pasienter med nyresykdom i sluttfasen ved hemodialyse – en gruppe som var disponert for kalium og andre elektrolyttinstabiliteter – hadde økt risiko for total dødelighet fra samtidig digoksinbehandling; de sikreste SDCene var < 0,9 ng / ml.26

Post hoc-analyser av DIG-studien støttet videre funn om at høyere SDC var skadelig. Selv om en av disse bekreftet at seponering av digoksin var assosiert med en forverring av HF hos ambulerende pasienter, viste en at fortsettelse av digoksin ved «lave» SDC (0,5 til 0,9 ng / ml) var assosiert med en signifikant reduksjon i dødelighet av alle årsaker og sykehusinnleggelser sammenlignet med SDCs ≥1,0 ng / ml.27 En annen analyse har indikert at SDCs > 1,2 ng / ml kan være skadelig28 og at det opprettholdes en dalkonsentrasjon på 0,5 til 0,8 ng / ml så ut til å gi fordelene med behandling med lavere risiko for bivirkninger.29

Som svar på dette beviset uttalte Heart Failure Society of America (HFSA) i sine retningslinjer for praksis 2010 digoksinkonsentrasjonen i serum bør være < 1,0 ng / ml og fortrinnsvis 0,7 til 0,9 ng / ml. 30 Vær oppmerksom på at disse HFSA-anbefalingene ble styrket fra de som tidligere ble utgitt i 2000, der ingen målintervall var spesifikt nevnt.31

Dermed støtter nåværende data sterkt å redusere w idelt brukt og anbefalt terapeutisk trau SDC varierer fra 0,8 til 2,0 ng / ml til mye lavere verdier (f.eks. 0,5 til 0,8 ng / ml) ved behandling av kronisk HF. Selv om noen innflytelsesrike ressurser har tatt i bruk disse smalere områdene, har andre ikke klart det. Selv innenfor noen multiautoriserte tekster er det gitt forskjellige anbefalinger (tabell 1). Flere faktorer kan bidra til at ikke evidensbasert medisin implementeres i daglig praksis.32,33

For det første defineres klinisk treghet vanligvis som helsepersonelles manglende evne til å starte eller intensivere behandlingen når det er indikert. 34 Kanskje denne definisjonen bør utvides til å omfatte treghet eller motstand i å gjøre noen endringer i praksis (ikke bare intensivering) til tross for sterke bevis for å støtte denne endringen. Eksemplet på «nedbemanning» av digoksinnivåer, selv om det er utenfor den klassiske definisjonen av klinisk treghet, kan være relatert til «ildfasthet» for å implementere nye retningslinjer på en rettidig og effektiv måte. Denne typen evidensbasert «exit block» er ikke unik for digoksin.

For det andre ble de fleste studier som undersøkte digoksin og digitalis toksisitet publisert i spesialtidsskrifter før den nåværende tidsalderen da sammendrag og elektronisk tilgang til slik litteratur ble rutinemessig tilgjengelig. Vellykket innføring av nye kliniske retningslinjer er avhengig av mange faktorer, inkludert den kliniske konteksten og metoder for å utvikle, formidle og implementere disse retningslinjene.35 HFSA-retningslinjer er sannsynligvis ikke så mye lest av utøvere utenfor kardiologi. Denne forklaringen er imidlertid, i beste fall bare delvis forklarende fordi artikler i ikke-spesialitetstidsskrifter har kritisk gjennomgått for tiden aksepterte SDCer og sterkt oppfordret til å ta i bruk mer passende (lavere) serumreferanseområder for det forrige tiåret eller så. 36,37

For det tredje unnlatelse av å ta i bruk nye praksisretningslinjer kan være mer sannsynlig når støttedataene ikke er helt avledet fra «gullstandard» randomisert kontrollert studie s. Det er blitt bedt om ytterligere grunnleggende og klinisk forskning.38 Selv om post hoc- og observasjonsforsøk har godt beskrevne begrensninger – spesielt de som vedrører digoksin39 – nye potensielle randomiserte studier for å adressere det optimale spekteret av digoksinnivåer i serum virker verken realistiske eller nødvendige. DIG-prøven og påfølgende post hoc-analyser er konsekvente og overbevisende, spesielt i lys av den begrensede effekten og høye potensielle toksisiteten til dette legemidlet.

Hva er de neste trinnene mot standardisering og spredning av passende retningslinjer for anbefalte digoksin SDC ?Et forslag er at ekspertpaneler fra relevante medisinske samfunn kalles sammen for å eksplisitt ta for seg «spekteret av anbefalte områder», kritisk revidere litteraturen, og deretter utstede og spre oppdaterte evidensbaserte «beretninger om revehandsken.» 1 Optimalt, disse retningslinjene bør inkludere graderte anbefalinger om bruk av digoksin ikke bare i HF, men også ved atrieflimmer og andre supraventrikulære takyarytmier. Ekspertpaneler bør også ta for seg om intervaller for menn og kvinner skal være de samme eller bør være lavere i sistnevnte gruppe. 40 Anbefalinger bør være oppmerksom på områder med ikke-konsensus og usikkerhet for å veilede og anspore fremtidig forskning.

SDC-områder bør merkes med advarsler om at digitalis-toksisitet kan manifestere seg selv innenfor «terapeutiske» serumnivåer, at sannsynligheten for toksisitet økes av visse metabolske abnormiteter (f.eks. hypokalemi, hypomagnesemi og hyperkalsemi), og at serumnivåer og risiko for digoksintoksisitet kan økes av noen medisiner og av indre eller ytre faktorer som reduserer renal clearance.

I påvente av utstedelse av «offisielle» nye retningslinjer, bør klinikere vurdere om det er på tide å ta et øvre terapeutisk område på ~ 0,8 ng / ml for trau SDC og dermed bevare en av de få tidløse retningslinjene for medisin: «først gjør ingen skade.»