Tjueto prosent av gravide er seropositive for herpes simplexvirus1 og 2% av følsomme gravide kvinner får en primær herpes simplex virusinfeksjon.2 Data om bruk av acyclovir og valacyklovir for å behandle infiserte kvinner er ekstremt knapp. Slone Epidemiology Center, Boston, Massachusetts, statistikk over normale graviditeter indikerer at omtrent 2 per 1000 graviditeter eksponeres for hvert legemiddel under organogenese (A. Mitchell og C. Louik, Slone Epidemiology Centerat Boston University, skriftlig kommunikasjon, 14. juli 2010). Således utsettes hvert år i United States omtrent 15 000 konsepter for disse legemidlene, men likevel er det lite informasjon om deres teratogenisitet. Inntil nå hadde bare relativt små studier vurdert potensiell teratogenisitet av acyclovir og relaterte medisiner.3–6 Selv om disse studiene generelt ikke viste noen teratogene effekter, var de understyrket til å svare på spørsmålet definitivt.

I denne utgaven av JAMA, artikkel av Pasternak og Hviid7 om eksponering for acyclovir, valacyclovir og famciclovir og risikoen for fødselsskader adresserer den viktige bekymringen – områdesyklovir og relaterte medisiner assosiert med fødselsskader? Denne artikkelen fortjener diskusjon av 3 grunner: forfatterne presenterer viktig ny informasjon om sikkerheten til disse stoffene; studien etterlater et viktig spørsmål ubesvart; og rapporten illustrerer paradokset om at undersøkelser som krever et stort antall graviditeter, slik denne studien gjør, ikke kan utføres i USA, som har 4 millioner levendefødte per år, men kan gjøres i Danmark, som bare har 63 000.

Studien av Pasternak og Hviid7 inkluderte 837 795 levendefødte i Danmark mellom 1996 og september 2008, hvorav 1804 graviditeter ble utsatt for acyklovir, valacyklovir eller famciklovir i første trimester. Store fødselsskader ble påvist hos 2,2% av spedbarn eksponert for antivirale midler og 2,4% av ueksponert (justert prevalensoddsforhold, 0,89; 95% konfidensintervall, 0,65–1,22). En større fødselsskade ble diagnostisert hos 2,0% av spedbarn eksponert for acyklovir (justert POR, 0,82; 95% KI, 0,57-1,17) og hos 3,1% av spedbarn som ble eksponert for valacyklovir (justert POR, 1,21; 95% KI, 0,56-2,62) . Få spedbarn ble utsatt for famciclovir.

Gitt hvor mange eksponeringer som oppstår under organogenese, er funnet at disse legemidlene ikke er forbundet med økt risiko for misdannelser generelt gode nyheter. Fra et folkehelseperspektiv gir denne studien ganske sterk forsikring om at acyclovir ikke er den viktigste årsaken til fødselsskader.

Imidlertid etterlater denne studien et nøkkelspørsmål ubesvarte – er acyclovir ateratogen? Selv en stor kohortestudie vil neppe ha et tilstrekkelig antall eksponeringer for å gi data om individuelle mangler. Forfatterne bemerker at de ikke er i stand til å utelukke økt risiko for individuell mangel på grunn av det lille antallet eksponerte tilfeller i hver defektgruppe. Dette er en kritisk begrensning fordi ingen teratogen produserer en økning i allformasjoner. I stedet produserer hver et karakteristisk mønster av misdannelser, nesten tydelig signatur. De danske dataene som er rapportert av Pasternak og Hviid7 har for få fødselsskader til å undersøke til og med vanlige feil individuelt for å se etter et slikt mønster. Case-control studier brukes til å studere sjeldne hendelser som individuelle fødselsskader, men dataene om individuelle feil i denne studien er tospars selv for å gi veiledning om hvilke defekter som er verdt å utforske mer.

Flere andre begrensninger av denne studien er verdt å merke seg. Data om eksponering ble hentet fra registreringer av resepter fylt, men denne informasjonen gir ingen direkte bevis for at stoffet ble brukt, når det ble brukt, eller hvor mye som ble brukt. Noen data viser faktisk at reseptbelagte medisiner ofte ikke tas av grunner som inkluderer tvil om fordelene ved behandlingen, bivirkninger av medisiner, kompleksiteten i behandlingsregimet og medisineringskostnader.8 Noen fødselsskader kan forbli udiagnostiserte i det første leveåret (perioden dekket av registeret) og ville ikke ha blitt inkludert blant resultatene i denne studien. Selv om bruk av fødselsskaderegister har fordelen av at tilfellene er representative for alle tilfeller, har det ulempen at det er vanskelig å undersøke tilfeller med flere misdannelser for å identifisere mønstre. Videre ble bare 229 kvinner utsatt for valacyklovir, og bare 26 ble utsatt for famciklovir. Fødselsskader oppsto hos 7 valacyklovireksponerte spedbarn og 1famciklovireksponert spedbarn, for få til å trekke noen konklusjoner om assosiasjonen av legemidlene med fødselsskader. Til tross for disse begrensningene, har denne studien gitt viktig forsikring om sikkerheten til acyclovir.

Hvorfor er ikke en slik studie utført i USA? De nordiske landene har et integrert helsesystem der data fra flere kilder lett kan komme sammen for å svare på medisinske spørsmål.I kontrast har USA et fragmentert system som gjør det ekstremt vanskelig å ta opp disse spørsmålene. Likevel er situasjonen ikke håpløs. Apotekregister og fødselsskader i USA registreres. Act of Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (2009) ble vedtatt for å stimulere universell bruk av elektroniske medisinske journaler i USA og dannelsen av et nasjonalt koblet nettverk som vil gi tilgang til data i disse opptegnelsene.9 mengde informasjon som kan brukes til å bestemme for eksempel om ikke acyclovir er et teratogen, og for å svare på mange andre viktige medisinske spørsmål.

Imidlertid må viktige spørsmål tas opp før potensialet med slike et system kan realiseres. Personvern må beskyttes når identifikatorer brukes til å koble data fra flere kilder. Kvaliteten på dataene må vurderes kritisk for hver applikasjon, for eksempel kan vaksiner hentes fra kilder som dagligvarebutikker eller rabattbutikker som ikke fører detaljerte poster. Å ignorere disse kildene til eksponering vil føre til at etterforskere klassifiserer noen individer som ikke vaksinerte. Data om utfylte resepter har iboende begrensninger ved at det ikke er klart når, eller til og med om, medisinen faktisk ble brukt, noe som førte til mulig feilklassifisering av eksponering. Disse og andre lignende spørsmål må behandles og behandles10 for å gjøre det mulig å bruke elektronisk helseinformasjon for å overvåke stoffsikkerhet og vurdere legemiddelfordelene.

Studien av Pasternak og Hviid7 er nyttig for å demonstrere sikkerheten til acyclovir under graviditet, men det må utvikles flere strategier for å løse de gjenværende problemene. I en tid da helsevesenet i USA står overfor enorme økonomiske utfordringer, er det viktig å ikke se bort fra noen datakilder som kan svare på kritiske medisinske spørsmål.