Anti-Sm og Anti-RNP-antistoffer og kliniske manifestasjoner

Den kliniske betydningen av anti-Sm og anti-RNP-antistoffer er et spørsmål om debatt. Studier som vurderer sammenhengen mellom sykdomsaktivitet / alvorlighetsgrad og antistofftiter har gitt varierende resultater. Tilstedeværelsen av anti-Sm er nyttig i diagnosen SLE og dets påvisning sammen med anti-dsDNA, anti-Ro og anti-La kan være spesielt nyttig når den kombineres med andre antistoffer for å identifisere pasienter med større risiko for nyre-lupus. Imidlertid ser det ut til at svingninger i anti-Sm antistoffnivåer ikke er nyttige for å overvåke sykdomsaktivitet. Studier antyder imidlertid at gjentatt testing for dette antistoffet anbefales når det først er negativt, er nødvendig, ettersom pasienter som først ble diagnostisert som anti-Sm-negative, kan bli positive opptil 8 år etter diagnosen. Utseendet til anti-Sm senere i løpet av SLE kan være prediktivt for utvikling av nyresykdom.

Høye nivåer av anti-RNP-antistoffer er assosiert med multippel bindevevssykdom (MCTD). MCTD var den første revmatiske sykdommen som ble definert ved en autoantistofftest, som spesifikt demonstrerte høye titere av anti-RNP-antistoffer. De karakteristiske kliniske trekk ved MCTD er Raynauds syndrom, sklerodaktyl, artritt, polymyositis og interstitiell lungesykdom. Det ble opprinnelig kjent som en godartet sykdom, men studier har vist at det kan utvikle seg til SLE eller sklerodermi, en progresjon som er assosiert med avtagende titere av anti-RNP-nivåer.

Anti-Sm-antistoffer har vært assosiert med alvorlighetsgraden og tilstedeværelsen av nyresykdom, spesielt hos pasienter av afroamerikansk avstamning. Denne assosiasjonen ser ut til å være sterkere når anti Sm er ledsaget av anti-dsDNA antistoffer. En nylig studie viste at kombinasjonen av anti-Sm, anti-dsDNA og lupus antikoagulant (assosiert med antifosfolipid syndrom) hos kvinnelige pasienter økte både risiko og alvorlighetsgrad av nyresykdom. RNP-antistoffer er assosiert med mildere nyreengasjement. I motsetning til det viste en kanadisk studie tilstedeværelse og nivåer av anti-Sm og dsDNA ikke forutsa skade i SLE. I samsvar med dette bruk modeller av eksperimentell lupus antyder at anti-Sm autoantistoffene ikke er direkte involvert i patologien til lupus nefritt, med autoreaktive B-celler identifisert i nefrittiske nyrer, og produserer antistoffer mot dsDNA og ssDNA, men ikke anti-Sm. Når de ble administrert systemisk ble disse autoantistoffene gradvis avsatt på den glomerulære membranen, og etterlignet immunkompleks avsetning og betennelse assosiert med sykdom. Selv om det ser ut til å være kontrovers rundt spørsmålet om involvering av anti-Sm-antistoffer i patologien til nyrelupus, ser det ut til at uansett sosioøkonomisk gruppe eller lupusrelatert organskade, er tilstedeværelsen av anti-Sm en sterk prediktor for økt mortalitet i lupus.

Uansett om det kreves spesifikke autoantistoffer ved utvikling av nyre-lupus, er glomerulær immunkompleksavsetning et av de første tegn på nyreengasjement i SLE. Hos autoimmune utsatte mus etterfølges immunkompleksavsetning av inflammatorisk cellevandring, aktivering og resulterende vevsdestruksjon ettersom de aktiverte makrofagene prøver å fjerne immunkompleksene. Imidlertid har det absolutte blitt stilt spørsmålstegn ved det absolutte kravet til dannelse av immunkompleks ved initiering av nefritt. Adoptiv overføring av CD4 + T-lymfocytter fra mus immunisert med et RNP-peptid til syngeniske naive mus resulterte i etablering av vedvarende lupuslignende nefritt. Det er viktig at co-overføring av TLR3-indusert myeloid DCs resulterte i inhibering av utviklingen av nefritt og i stedet resulterte i utvikling av MCTD-lignende lungesykdom, noe som indikerer at forskjellige DC-populasjoner kan hjelpe med vevsmålretting mot anti -RNP autoimmunitet. Disse og andre nylige studier tjener til å markere viktigheten av TLR som adjuvanser i både utvikling og patofysiologi av SLE. Spesielt har TLR blitt sterkt implisert i immunkompleks-mediert nefritt. For eksempel, RNA-holdige anti-ENA autoantistoff-antigen immunkomplekser bidrar til patologi via aktivering av TLR7-uttrykkende plasmacytoid DCs og påfølgende IFN-α produksjon. TLR7-ligering hjelper også til med å aktivere autoreaktive B-celler som er tilstede i nyrevev, noe som resulterer i produksjon av flere autoantistoffer og også produksjon av inflammatoriske cytokiner og kjemokiner. Kroniske virusinfeksjoner kan ikke bare utløse lupus nefritt, men også indusere immunkompleks nefritt i fravær av autoimmunitet, og fremhever viktigheten av antivirale mekanismer, og spesielt produksjon av IFN-er av type I, i utvikling av nyresykdom.Hvorvidt hjemmehørende pDCer eller glomerulære mesangialceller er ansvarlige for IFN-α-induksjon i nyresykdom er uklart, selv om mesangialceller uttrykker TLR3 og kan svare på polyI: C-stimulering ved produksjon av proinflammatoriske cytokiner og type I IFNs. I tillegg uttrykker mesangialceller både RIG-I og MDA-5, og sistnevnte har nylig vist seg å bidra til polyI: C-mediert produksjon av IFN-a av disse cellene. Nylige rapporter impliserer også bakterielle TLR, TLR2 og TLR4, som viktige i produksjon av autoantistoffer og glomerulonefritt.

Samlet tyder bevisene på at Sm autoantigen ikke er direkte involvert i immunkompleksgjenkjenning via gjenkjenning av patogen anti -Sm antistoffer. Imidlertid antyder evnen til Sm- eller RNP-peptider administrert til mus til å indusere en lupuslignende nefritt at autoantigenene selv, enten alene eller i kompleks med RNA, kan fungere som faresignaler eller alarminer. Som sådan ville de aktivere en upassende immunrespons som involverer dendritiske celler, inflammatoriske makrofager, T- og B-lymfocytter, og en syklus av inflammatorisk mediert vevsskade og den påfølgende frigjøring av kromatin og nukleosomer fra kjernen – mål for anti-dsDNA-antistoffer som har faktisk vist seg å være patogen i lupus nefritt.