St. George Island ble først bebodd av Muscogee-folket mellom 10. og 15. århundre, som alle ble drept av sykdom. Med ankomsten av europeiske kolonister til området på slutten av 1700-tallet kom en intens kamp for kontroll. I 1803 avsto Creek-indianerne et stort landområde, som inkluderte St. George Island, til handelsmannen John Forbes and Company, kjent som Forbes Grant.

I 1823 søkte John Lee Williams tilflukt der. Med mangel på matforsyning var hans mannskap avhengig av øyas store butikk med østers og krabber. Rett etterpå opplevde øya en økning i handelsaktiviteter, spesielt langs bredden av elven Apalachicola. Dette førte til byggingen av Cape St. George Lighthouse på øya i 1833. Fyret ble revet og gjenoppbygd to mil unna i 1847–48, og gjenoppbygd etter å ha blitt ødelagt av en orkan i 1851. Det ble tatt ut av drift under den amerikanske borgerkrigen, men fungerte etterpå som et navigasjonsverktøy for innkommende skip til det ble avviklet i 1994. Orkaner i 1995 og 1998 undergravde tårnet. Det ble bygget et nytt fundament under tårnet, men det kollapset i 2005. Fyret har siden blitt rekonstruert.

I løpet av begynnelsen og midten av 1900-tallet ble øyas furuskog brukt til terpentinproduksjon i marine butikker.

Under andre verdenskrig var St. George Island et praksisområde for B-24 bombefly fra nærliggende Apalachicola.

I 1954 konstruerte US Army Corps of Engineers skipet. kanal kjent som Bob Sikes Skjær over St. George Island og skaper Cape St. George Island eller «Little St. George Island» og forbedret dens avstand. Kuttet brukes av fiskeflåten fra Apalachicola og gir tilgang til Gulf-farvannet fra bayside.