Se artikkel av Parish, Hopewell og Hill et al.

Vi er i ferd med å ha forhøyet plasma konsentrasjoner av lipoprotein (a) som et terapeutisk mål for hjerte- og karsykdommer (CVD). Nylige store populasjonsstudier og metaanalyser, genomomfattende assosiasjonsstudier og Mendel-randomiseringsstudier har identifisert forhøyet lipoprotein (a) som en uavhengig, årsaksfaktor for koronar hjertesykdom og andre aterotrombotiske lidelser. 1 Forhøyet lipoprotein (a) er også fremstår som en viktig risikofaktor for kalsifisiell aortaklaffesykdom.2 Flere terapeutiske modaliteter som er i stand til å senke lipoprotein (a) er på markedet eller er i kliniske studier.3 Likevel er det flere hindringer igjen. Aller viktigst er det ikke blitt demonstrert direkte at senking av lipoprotein (a) gir en klinisk fordel, og i hvilken grad lipoprotein (a) må senkes for å oppnå en slik fordel. Utover dette, er det fortsatt grunnleggende ubesvarte spørsmål om hvordan lipoprotein (a) konsentrasjoner er etablert og mekanismene som ligger til grunn for lipoprotein (a) -nedsettende effekter av dagens terapier. Artikkelen av Parish et al4 i dette nummeret, som beskriver en substudie av Heart Protection Study 2 – Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) randomisert kontrollert studie av niacin / laropiprant, kaster interessant nytt lys på effekten av niacin på lipoprotein (a) nivåer, samtidig som det krystalliserer noen viktige spørsmål relatert til klinisk behandling av lipoprotein (a) hyperlipoproteinemia.

Lipoprotein (a) består av en lav tetthet lipoprotein (LDL) -lignende partikkel festet av en enkelt disulfidbinding til det unike glykoprotein apolipoproteinet (a) (apo). Apo (a) gir ikke bare lipoprotein (a) distinkte strukturelle og funksjonelle egenskaper, men styrer også hastighetene for lipoprotein (a) syntese og katabolisme.5 Genet som koder for apo (a), LPA, oppsto ved duplisering av genet som koder for plasminogen og faktisk har apo (a) domener som er homologe med kringle IV (KIV) og kringle V, så vel som proteasedomenet til plasminogen. 6 Apo (a) mangler kringles I, II og III som finnes i plasminogen og i stedet har 10 forskjellige KIV-homologer; av disse er 9 til stede i enkelt eksemplar i alle apo (a) isoformer, mens KIV2 er tilstede i forskjellige antall gjentakelser, alt fra 3 til > 40. Disse isoformene stammer fra forskjellige LPA-alleler og er sterkt knyttet til variasjon i plasmalipoprotein (a) konsentrasjoner, med mindre apo (a) isoformer assosiert med høyere lipoprotein (a) nivåer.6 Det er anslått at ≤70% av variasjonen i lipoprotein (a) -nivåer (som overstiger 1000 ganger området i populasjonen) regnes av LPA-allelstørrelse.6

At størrelsen på apo (a) -proteinet er en viktig driver for plasma lipoprotein (a) konsentrasjoner har et sterkt biologisk grunnlag fordi det er direkte vist at større apo (a) isoformer skilles ut mindre effektivt av hepatocytter.7 Videre, i humane in vivo kinetiske studier, er overflod av forskjellige størrelser lipoprotein (a) arter ble korrelert med deres respektive produksjonshastigheter og ikke med klareringshastigheter.8 Hvorvidt LPA-allelstørrelse påvirker CVD uavhengig av dens effekter på lipoprotein (a) nivåer (dvs. er mindre lipoprotein-isoformer iboende mer patogene) er fortsatt et kontroversielt punkt. wever, en nylig Mendelian randomiseringsstudie rapporterte at høyere LPA KIV2 gjentatte tall beskyttet mot hjerteinfarkt, selv etter justering for lipoprotein (a) nivåer og at en enkelt nukleotid polymorfisme assosiert med større isoformer, men ikke lavere lipoprotein (a) nivåer beskyttet mot hjerteinfarkt10; sammen antyder disse funnene at liten isoformstørrelse er en uavhengig og årsaksfaktor for koronar hjertesykdom. Imidlertid forblir viktigheten av isoformstørrelse i den kliniske behandlingen av lipoprotein (a) hyperlipoproteinemia uutforsket. Av spesiell oppmerksomhet varierer den genetiske arkitekturen til LPA-locus, inkludert frekvensfordelingen av LPA-alleler og nivåene av lipoprotein (a) assosiert med disse allelene, mellom forskjellige etniske grupper.11

Flere behandlinger har vært vist å redusere plasmakonsentrasjonen av lipoprotein (a). Den mest effektive av disse er antisense-oligonukleotider rettet mot LPA-mRNA, som kan redusere lipoprotein (a) med ≤90% .12 Andre behandlinger senker lipoprotein (a) i mindre grad, påvirker nivåene av andre lipoproteiner knyttet til CVD, og har ukarakteriserte eller kontroversielle virkningsmekanismer.3 Disse inkluderer CETP (kolesterylesteroverføringsprotein) -hemmeren anacetrapib, antistoffbaserte hemmere av PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9), og medisiner, slik som mipomersen og lomitapid, som direkte påvirker leveren utskillelse av apoB-holdige lipoproteiner.3 Til slutt er det niacin, som kan senke lipoprotein (a) ≤30%, i tillegg til dets helsemessige effekter på LDL-kolesterol og HDL-kolesterol.3 Niacin har vist seg å nedregulere transkripsjonsaktiviteten til LPA-promotoren13 og kan også påvirke produksjon av apoB100 til stede i lipoprotein (a) .14

Selv om niacin tidligere hadde blitt foreslått som en terapi for å senke lipoprotein (a) hos høyrisikoindivider med forhøyet lipoprotein (a), 15 de negative resultatene av To store kliniske studier av niacinformuleringer med forlenget frigjøring taler mot denne strategien.3 Likevel har den store størrelsen og høye kvaliteten på disse studiene gitt muligheten til å ta opp spørsmål som er relevante for lipoprotein (a).

AIM -HIGH (Aterothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL / High Triglycerides: Impact on Global Health Results) randomiserte deltakere med eksisterende CVD og lavt HDL-kolesterol for å motta enten simvastatin pluss niacin med utvidet frigjøring eller simvastatin pluss placebo.16 Studien ble stoppet tidlig på grunn av manglende effekt. I en subanalyse 17 ble det funnet at forhøyet lipoprotein (a) forutsa risiko for kardiovaskulære hendelser i begge behandlingsarmene. Imidlertid klarte det ikke å demonstrere at individer med forhøyet lipoprotein (a) hadde nytte av niacin, i tråd med det generelle negative resultatet av studien.17

En annen stor statinforsøk var HPS2-THRIVE-studien, som registrerte forsøkspersoner med allerede eksisterende CVD og, etter en påkjøringsperiode med et standardisert LDL-kolesterolsenkende regime som involverte simvastatin pluss eller minus ezetimib, randomiserte forsøkspersoner til enten niacin / laropiprant eller placebo mens statin / ezetimib-behandlingen ble opprettholdt. , fant ingen fordel for niacin, etter en median 4 års oppfølging. Hvorvidt forhøyet lipoprotein (a) forutsa påfølgende hendelser i denne populasjonen, og om niacin / laropiprant endret denne tilbøyeligheten, er ennå ikke bekjent, så vidt vi vet. Imidlertid har Parish et al4 publisert et interessant undersøkelse der de undersøkte omfanget av lipoprotein (a) senking av niacin / laropiprant og adresserte effekten av lipoprotein (a) nivåer og isoformstørrelser på senking.

Viktigere , Parish et al. Brukte dagens «gullstandard» -metoder ikke bare for måling av plasmalipoprotein (a) -konsentrasjoner, men også apo (a) isoformstørrelser. Førstnevnte benyttet seg av to forskjellige immunokjemiske metoder (avhengig av om baseline eller prøver under behandling ble målt Den ene var den dobbeltmonoklonale analysen som ble utviklet og implementert ved Northwest Lipid Research Laboratories og ansett å være fri for isoformavhengig skjevhet. Den andre var Denka Seiken immunoturbidometriske analyse, der slik skjevhet er minimert. av analysene utelukket ikke bare skjevheter som oppstod fra de forskjellige analysene som ble brukt, men forfatterne validerte også samsvar mellom de to metodene på en stor delmengde av prøver. For apo (a) isoformstørrelse s, forfatterne brukte natriumdodecylsulfat-agarosegelelektroforese på reduserte plasmaprøver etterfulgt av Western blot-analyse ved bruk av et anti-apo (a) monoklonalt antistoff. Denne teknikken gir ikke bare apo (a) isoformstørrelsen til et enkelt KIV-oppløsningsnivå, men identifiserer også begge LPA-genproduktene (hvis 2 kan påvises) og indikerer deres relative overflod. Denne metoden er langt bedre enn de sanntids PCR-baserte metodene som brukes til LPA-allelstørrelsesbestemmelse i store genetiske studier, som bare er i stand til å gi summen av 2 LPA-allelstørrelser og er derfor mye mindre informative og spesifikke.

Parish et al evaluerte effekten av niacin i en delprøve av 3978 deltakere hentet fra Storbritannia og Kina, hvor både baseline og 1 års oppfølgingsprøver var tilgjengelige. De fant at niacin / laropiprant senket lipoprotein (a) med et gjennomsnitt på 31% (12 nmol / L). Imidlertid ble omfanget av senking dramatisk påvirket av utgangspunktet lipoprotein (a) nivå og den dominerende apo (a) isoform størrelse. For eksempel, i den laveste kvintilen av lipoprotein (a) konsentrasjon, var det en 36% reduksjon (1 nmol / L absolutt reduksjon), mens i den høyeste kvintilen var de tilsvarende reduksjonene 18% og 34 nmol / L. For de i den høyeste kvintilen av apo (a) isoformstørrelse (som tilsvarer de laveste lipoproteinnivåene) var reduksjonene 50% og 4 nmol / L, og i den laveste kvintilen var de 16% og 30 nmol / L. Kort sagt, de med de høyeste nivåene av lipoprotein (a) og de minste isoformstørrelsene så den minste prosentvise reduksjonen, men de høyeste absolutte reduksjonene. Slike funn er ikke uventede fordi PCSK9-hemmere, for eksempel, har lignende effekter.19 På den annen side, i AIM-HIGH-studien, senket lipoprotein (a) med utvidet frigjøring til en større prosent når lipoprotein (a) ble forhøyet ( 20%, 39% og 64% avtar i henholdsvis 50-, 75- og 90-persentilen).17

Når Parish et al. Imidlertid undersøkte det relative bidraget fra baseline lipoprotein (a) og apo (a) isoform til disse trendene, oppnådde de et overraskende resultat. De fant ut at det nesten utelukkende var på grunn av apo (a) isoformstørrelse, med baseline lipoprotein (a) som bare spilte en minimal rolle. Gitt den sterke sammenhengen mellom lipoprotein (a) -nivåer og apo (a) isoformstørrelse, kunne det ha vært forventet at begge ville bidra eller at deres bidrag ikke kunne skilles.

Det er verdt å merke seg at en helt annen resultatet ble funnet med LDL-kolesterolreduksjon av niacin / laropiprant. Her var det en trend mot større absolutte reduksjoner i høyere kvintiler av LDL-kolesterol ved baseline, men prosentreduksjonene var de samme for alle kvintilene.

Funnene i denne HPS2-THRIVE-studien indikerer at det er en genetisk komponent, sannsynligvis på nivået av LPA-allelstørrelse, som ligger til grunn for omfanget av lipoprotein (a) senking fremkalt av niacin / laropiprant. Følgelig kan ikke responsen av lipoprotein (a) nivåer på niacin / laropiprant bare forutsies ved å vurdere nivåer av baseline lipoprotein (a). Sagt på en annen måte, hvis 2 individer har de samme nivåene av lipoprotein (a), kan personen med det mindre lipoproteinet (a) være mer motstandsdyktig mot lipoprotein (a) -terapi, i det minste med niacin / laropiprant. Det gjenstår å se om denne tilsynelatende farmakogenetiske effekten er generaliserbar over flere lipoprotein (a) -senkende modaliteter.

Et ytterligere informativt aspekt av studien av Parish et al. Var inkluderingen av begge hvite (fra United Kingdom) og kinesiske fag. De kinesiske forsøkspersonene hadde lavere lipoprotein (a) nivåer og større apo (a) isoformer generelt, men hadde høyere lipoprotein (a) nivåer for en gitt isoform i mellomstørrelsesområdet (~ 18-27 KIV repeterer). Videre var disse større isoformene assosiert med en større grad av senking av niacin / laropiprant hos kineserne. Disse funnene understreker en potensiell genetisk innvirkning på responsene fra lipoprotein (a) nivåer til farmakologisk intervensjon.

Mekanismen som ligger til grunn for observasjonene rapportert i HPS2-THRIVE-studien gjenstår å avdekke. Gitt den tilsynelatende effekten av niacin på LPA-gentranskripsjon, 13 er det mulig at det er en sekvensvariant i LPA-promotoren, i en region som huser cAMP-responsive elementer involvert i niacinregulering eller andre steder, som er i koblingsforvekt med visse forskjellige LPA-størrelser alleler. Det er også mulig at effekten av niacin på sekresjon av apoB100-holdige lipoproteiner kan spille en rolle, analogt med effekten av mipomersen og lomitapid på lipoprotein (a) nivåer3; en slik effekt ville kreve en isoformstørrelsesbasert avhengighet av apo (a) / apoB100-interaksjoner, som det er blitt postulert.20

Den ultimate kliniske relevansen av funnene til Parish et al. Det er usannsynlig at niacin vil bli anbefalt som lipoprotein (a) -nedsettende terapi, med mindre ytterligere analyse av HPS2-THRIVE-data viser at høye nivåer av lipoprotein (a) forutsier en klinisk fordel for niacinadministrasjon. For at en kliniker skal vurdere apo (a) isoformstørrelse ved å ta behandlingsbeslutninger, må lipoprotein (a) fenotyper vurderes ved hjelp av natriumdodecylsulfat-agarosegel / Western blot-teknikken – en spesialisert metode som er tilgjengelig i bare en håndfull forskningslaboratorier rundt verden. Selv da må de nåværende funnene vurderes i sammenheng med det antatte behandlingsmålet for lipoprotein (a) hyperlipoproteinemia, som er å redusere lipoprotein (a) til et nivå under hvilket kardiovaskulær risiko reduseres. Metaanalyse av populasjonsstudier av Emerging Risk Factors Collaboration antyder at risiko bare blir signifikant > 50 mg / dL (≈125 nmol / L) .1 Derfor er det bare pasienter med lipoprotein ( a) nivåer over dette vil være kandidater for lipoprotein (a) -nedsettende terapi, og behandlingsmålet vil samle seg til en verdi < 125 nmol / L, uavhengig av apo (a) isoform størrelse. Som alltid gjenstår det å demonstrere direkte at senking av lipoprotein (a) forhindrer kardiovaskulære hendelser; med effektive lipoprotein (a) -loweringsmidler i klinikken og i horisonten, kan spørsmålene fra arbeidet til Parish et al. snart bli besvart.

Fotnoter