BIVIRKNINGER

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er også diskutert i andre deler av merking:

• Økt risiko for hjerneslag etter seponering ved ikke-ventilær atrieflimmer
• Blødningsrisiko
• Spinal / Epidural Hematom

Erfaring med kliniske studier

Fordi kliniske studier utføres under vidt forskjellige forhold, kan bivirkningsfrekvenser observert i kliniske studier av et legemiddel ikke sammenlignes direkte med frekvenser i kliniske studier av et annet legemiddel og kan ikke gjenspeiler frekvensene som er observert i klinisk praksis.

Under klinisk utvikling for godkjente indikasjoner ble 27.694 pasienter utsatt for XARELTO. Disse inkluderte 7111 pasienter som fikk XARELTO 15 mg eller 20 mg oralt en gang daglig i et gjennomsnitt på 19 måneder (5558 i 12 måneder og 2512 i 24 måneder) for å redusere risikoen for hjerneslag og systemisk emboli ved ikke-ventilær atrieflimmer (ROCKET AF); 6962 pasienter som fikk XARELTO 15 mg oralt to ganger daglig i tre uker etterfulgt av 20 mg oralt en gang daglig for å behandle DVT eller PE (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE), 10 mg eller 20 mg oralt en gang daglig (EINSTEIN Extension, EINSTEIN CHOICE) for å redusere risikoen for tilbakefall av DVT og / eller PE; 4487 pasienter som fikk XARELTO 10 mg oralt en gang daglig for profylakse av DVT etter hofte- eller kneutskiftingskirurgi (RECORD 1-3); og 9134 pasienter som fikk XARELTO 2,5 mg oralt to ganger daglig, i kombinasjon med aspirin 100 mg en gang daglig, for reduksjon av risikoen for store kardiovaskulære hendelser hos pasienter med kronisk CAD eller PAD (COMPASS).

Blødning

De vanligste bivirkningene med XARELTO var blødningskomplikasjoner.

Nonvalvular Atrial Fibrillation

I ROCKET AF-studien var de hyppigste bivirkningene assosiert med permanent seponering av legemidlet var blødningshendelser, med forekomst på 4,3% for XARELTO versus 3,1% for warfarin. Forekomsten av seponering for ikke-blødende bivirkninger var lik i begge behandlingsgruppene.

Tabell 2 viser antall pasienter som opplever forskjellige typer blødningshendelser i ROCKET AF-studien.

Tabell 2: Blødningshendelser i ROCKET AF * – On Treatment Plus 2 Days

Figur 1 viser risikoen for større blødningshendelser i store undergrupper.

Figur 1: Risiko for Store blødningshendelser etter baseline-egenskaper i ROCKET AF – On Treatment Plus 2 Days

Merk: Figuren ovenfor presenterer effekter i forskjellige undergrupper, som alle er baselineegenskaper og som alle var forhåndsspesifiserte (diabetestatus var ikke forhåndsspesifisert i undergruppen, men var et kriterium for CHADS2-poengsummen). 95% konfidensgrenser som vises tar ikke hensyn til hvor mange sammenligninger som ble gjort, og reflekterer heller ikke effekten av en bestemt faktor etter justering for alle andre faktorer. Tilsynelatende homogenitet eller heterogenitet blant grupper skal ikke tolkes for mye.

Behandling av dyp venetrombose (DVT) og / eller lungeemboli (PE) )

EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studier

I den samlede analysen av de kliniske studiene EINSTEIN DVT og EINSTEIN PE var de hyppigste bivirkningene som førte til permanent legemiddelavbrudd blødningshendelser, med XARELTO vs. enoxaparin / vitamin K antagonist (VKA) forekomst på henholdsvis 1,7% vs. 1,5%. Gjennomsnittlig behandlingsvarighet var 208 dager for XARELTO-behandlede pasienter og 204 dager for enoksaparin / VKA-behandlede pasienter.

Tabell 3 viser antall pasienter som fikk store blødningshendelser i den samlede analysen av EINSTEIN DVT og EINSTEIN PE-studier.

Tabell 3: Blødningshendelser * i den samlede analysen av EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studier

Reduksjon i risikoen for tilbakefall av DVT og / eller PE

EINSTEIN CHOICE Study

I den kliniske studien med EINSTEIN CHOICE var de hyppigste bivirkningene forbundet med permanent seponering av legemiddel blødningshendelser, med en forekomst på 1% for XARELTO 10 mg, 2% for XARELTO 20 mg, og 1% for acetylsalisylsyre (aspirin) 100 mg. Gjennomsnittlig behandlingsvarighet var 293 dager for XARELTO 10 mg-behandlede pasienter og 286 dager for aspirin 100 mg-behandlede pasienter.

Tabell 4 viser antall pasienter som fikk blødningshendelser i EINSTEIN CHOICE-studien.

Tabell 4: Blødningshendelser * i EINSTEIN VALG

Parameter	XARELTO † 10 mg N = 1127 n (%)	Acetylsalisylsyre (aspirin) † 100 mg N = 1131 n (%)
Major blødende hendelse	5 (0.4)	3 (0.3)
Dødelig blødning	0	1 (< 0.1)
Ikke-dødelig kritisk organblødning	2 (0.2)	1 (< 0.1)
Ikke-dødelig ikke-kritisk organblødning§	3 (0.3)	1 (< 0.1)
Klinisk relevant ikke-større (CRNM) blødning¶	22 (2.0)	20 (1,8)
Enhver blødning	151 (13.4)	138 (12.2)
* Blødningshendelse oppstod etter den første dosen og opptil 2 dager etter den siste dosen av studielegemidlet. Selv om en pasient kan ha hatt to eller flere hendelser, telles pasienten bare én gang i en kategori. † Behandlingsplan: XARELTO 10 mg en gang daglig eller aspirin 100 mg en gang daglig. § Stor blødning som ikke er dødelig eller i et kritisk organ, men som resulterer i en reduksjon i Hb ≥ 2 g / dL og / eller transfusjon av ≥ 2 enheter fullblod eller pakket røde blodlegemer. ¶ Blødning som var klinisk åpenbar, oppfylte ikke kriteriene for alvorlig blødning, men var assosiert med medisinsk inngripen, uplanlagt kontakt med lege, midlertidig seponering av behandlingen, ubehag for pasienten eller nedsatt aktivitet i det daglige.

I EINSTEIN CHOICE-studien var det en økt forekomst av blødning, inkludert større og CRNM-blødninger i XARELTO 20 mg-gruppen sammenlignet med XARELTO 10 mg eller aspirin 100 mg grupper.

Forebygging av dyp venetrombose etter hofte- eller kneutskiftingskirurgi

I RE CORD kliniske studier, den totale forekomsten av bivirkninger som førte til permanent seponering av behandlingen var 3,7% med XARELTO.

Frekvensen av større blødningshendelser og eventuelle blødningshendelser observert hos pasienter i RECORD kliniske studier er vist i Tabell 5.

Tabell 5: Blødningshendelser * hos pasienter som gjennomgår hofte- eller kneutskiftningskirurgi (RECORD 1-3)

Etter XARELTO-behandling var de fleste store blødningskomplikasjoner (≥60%) skjedde i løpet av den første uken etter operasjonen.

Reduksjon av risikoen for store kardiovaskulære hendelser hos pasienter med kronisk CAD eller PAD

I COMPASS-studien var den hyppigste bivirkningen reaksjoner assosiert med permanent seponering av legemiddel var blødningshendelser, med insidensrater på 2,7% for XARELTO 2,5 mg to ganger daglig i kombinasjon med aspirin 100 mg en gang daglig mot 1,2% for aspirin 100 mg en gang daglig.

Tabell 6 viser antall pasienter som opplever forskjellige typer store blødningshendelser i COM PASS-prøve.

Tabell 6: Store blødningshendelser * i COMPASS – On Treatment Plus 2 dager

Figur 2 viser risikoen for modifiserte ISTH-store blødningshendelser over store undergrupper.

Figur 2: Risiko for modifiserte ISTH-store blødningshendelser etter baseline-egenskaper i COMPASS – On Treatment Plus 2 Days

Andre bivirkninger

Ikke-hemorragisk bivirkninger rapportert hos ≥1% av XARELTO-behandlede pasienter i EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studiene er vist i tabell 7.

Tabell 7: Andre bivirkninger * Rapportert av ≥1% av XARELTO-behandlede pasienter i EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studier

Ikke-hemorragiske bivirkninger rapportert hos ≥1% av XARELTO-behandlede pasienter i RECORD 1-3-studier er vist i tabell 8.

Tabell 8: Andre bivirkninger * Rapportert av ≥1% av XARELTO-behandlede pasienter i RECORD 1-3 studier

Kroppssystem – Bivirkning	XARELTO 10 mg N = 4487 n (%)	Enoxaparin † N = 4524 n (%)
Skade-, forgiftnings- og prosesskomplikasjoner
Sårsekresjon	125 (2.8)	89 (2.0)
Sykdommer i muskel- og bindevev
Smerter i ekstremiteter	74 (1.7)	55 (1.2)
Muskelspasmer	52 (1.2)	32 (0.7)
Nevrologiske sykdommer
Synkope	55 (1.2)	32 (0.7)
Hud- og underhudssykdommer
Pruritus	96 (2.1)	79 (1.8)
Blister	63 (1.4)	40 (0.9)
* Bivirkning som oppstår når som helst etter den første dosen med dobbeltblind medisinering, som kan ha vært før administrering av aktivt medikament, til to dager etter siste dose dobbeltblind studiemedisin † Inkluderer den placebokontrollerte perioden med RECORD 2, enoksaparindosering var 40 mg en gang daglig (RECORD 1-3)

Andre kliniske studierfaringer

I en undersøkelsesstudie av akutte medisinsk syke pasienter som ble behandlet med XARELTO 10 mg tabletter , ble det observert tilfeller av lungeblødning og lungeblødning med bronkiektasi.

Postmarketingopplevelse

Følgende bivirkninger er identifisert ved bruk av XARELTO etter godkjenning. Fordi disse reaksjonene rapporteres frivillig fra en befolkning av usikker størrelse, er det ikke alltid mulig å estimere frekvensen pålitelig eller etablere et årsakssammenheng med legemiddeleksponering.

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: agranulocytose, trombocytopeni

Gastrointestinale sykdommer: retroperitoneal blødning

Lever og galdeveier: gulsott, kolestase, hepatitt (inkludert hepatocellulær skade)

Sykdommer i immunsystemet: overfølsomhet, anafylaktisk reaksjon, anafylaktisk sjokk, angioødem

Sykdommer i nervesystemet: hjerneblødning, subduralt hematom, epidural hematom, hemiparesis

Sykdommer i hud og subkutan vev: Stevens-Johnsons syndrom, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)

Les hele FDA-forskrivningsinformasjonen for Xarelto (Rivaroxaban filmdrasjerte orale tabletter)