Inleiding

Bicuspide aortaklep (BAV) is de meest voorkomende aangeboren hartafwijking en komt voor bij 0,5% -1,4% van de bevolking ; deze anomalie wordt sporadisch genetisch overgedragen via een autosomaal dominante pathway, met een mannelijke overheersing van 3: 1.1 BAV is klinisch belangrijk, niet alleen vanwege klepgerelateerde complicaties (klepdisfunctie, infectieuze endocarditis), maar ook vanwege de associatie met veel vasculaire afwijkingen, waaronder aortadilatatie2 (Figuur 1).

Figuur 1. Echocardiografische beelden ter beoordeling van de bicuspide aortaklep. A: Transthoracale parasternale korte-asweergave met de bicuspide aortaklep met antero-posterieure configuratie. B: Transesofageale lengteasweergave met abnormale systolische opening (“doming”) van een bicuspide aortaklep. Aortadilatatie is duidelijk, beginnend boven de sinotubulaire overgang en maximaal in het midden oplopende deel van de tubulaire aorta (stippellijn). Subaortisch stenose is aanwezig, met een fibreuze rand die voortkomt uit het septale gedeelte van het linker ventrikel uitstroomkanaal (pijl). Ao, aorta; BAV, bicuspide aortaklep; LA, linker atrium; LV, linker ventrikel; RA, rechter atrium; RV, rechter ventrikel.

De gerapporteerde prevalentie van BAV-gerelateerde aortadilatatie varieert van 33% -80%. Deze variatie is gebaseerd op drempels die worden gebruikt om dilatatie te definiëren, normale waarden voor leeftijd en lichaamsoppervlak, en regio van Afhankelijk van het betrokken gebied zijn er verschillende soorten aorta-aneurysma’s beschreven, 3 zijnde de dilatatie van het mid-ascending kanaal (dilatatie alleen bij het tubulaire stijgende deel), het meest voorkomende patroon dat werd waargenomen.4 Leeftijd en BAV-morfologie zijn ook geassocieerd met ed met ascending aorta (AscAo) dimensie, hoewel de rol van morfologie niet duidelijk gedefinieerd is.5, 6

Pathofysiologie

Er is een voortdurende controverse tussen 2 theorieën over de pathogenese van aortadilatatie bij patiënten met BAV. Eén theorie stelt dat AscAo-dilatatie een gevolg kan zijn van turbulentie van de bloedstroom, met een primair hemodynamisch effect dat werkt vanuit het leven van de foetus en resulteert in verschillende graden van door stress geïnduceerde aortadegeneratie. Hoewel deze hypothese het voordeel heeft van relatieve eenvoud, suggereren sommige studies dat hemodynamische veranderingen alleen niet alleen verantwoordelijk kunnen zijn voor aortadilatatie bij deze patiënten.7 De tweede theorie werpt de hypothese op van de aanwezigheid van een aangeboren aangeboren afwijking in de aortastructuur. De associatie tussen cusp-opstelling en AscAo-ziekte kan worden verklaard door abnormale ontwikkelingspatronen van neurale crestcellen, en structurele afwijkingen zouden op celniveau optreden, ongeacht de hemodynamische laesie.8 Deze theorie is het afgelopen decennium steeds populairder geworden en heeft geleid tot agressievere aanbevelingen voor de behandeling van de proximale aorta bij deze patiënten. Er zijn enkele bewijslijnen die de overheersende aangeboren wandafwijking ondersteunen:

• • Bij BAV-patiënten (inclusief kinderen) met een normaal functionerende aortaklep is een significante vergroting van de proximale aorta waargenomen in vergelijking met normale controles op leeftijd. Een ‘normaal’ functionerende BAV is echter intrinsiek stenotisch, met niet-axiale en turbulente stroming, zelfs als er geen transvalvulaire drukgradiënt is. Deze stroming is zeer excentrisch en veroorzaakt abnormale spiraalvormige stromingspatronen in de proximale aorta.9 Deze abnormale hemodynamische patronen werken gedurende lange tijd en kunnen leiden tot asymmetrische spanningsgeïnduceerde aortawandlaesies met daaropvolgende dilatatie van specifieke aortasegmenten.

• • Van patiënten met BAV is aangetoond dat ze grotere aortawortel- en AscAo-diameters hebben dan patiënten met tricuspidalisklep (TAV), zelfs na afstemming op de hemodynamische ernst van kleplaesies.5 Echter, excentriciteit van de jet die optreedt via BAV is niet geanalyseerd.

• • AscAo-dilatatie kan optreden, zelfs na vervanging van de aortaklep.10

• • Een intrinsieke wandafwijking zou worden ondersteund door het aantonen van een histopathologische afwijking die ten grondslag ligt aan AscAo-complicaties bij BAV, namelijk cystische mediale degeneratie. Deze pathologische bevinding is waargenomen in de aorta’s van patiënten met BAV voordat aneurysma-vorming optreedt, en bestaat uit een verminderde extracellulaire matrixcomponent en verhoogde matrixafbraak-enzymen in de aorta.11, 12, 13 Interessant is dat, hoewel vergelijkbare histologische en biomoleculaire veranderingen optreden in BAV en Marfan aorta’s, verschilt de verdeling van deze veranderingen in beide condities, en zelfs in TAV-aneurysma’s (Tabel 1), die een primaire rol van hemodynamica bepleiten bij de ontwikkeling van reactieve aortawandremodellering.

  Tabel 1 .Histopathologie van cystische mediale degeneratie

  Karakteristiek	BAV-aneurysma	Marfan-aneurysma	TAV-aneurysma
  Reductie ECM-componenten	Verhoog VSMC-apoptose: reductie van productie van ECM-eiwitten
  	Elastine-fragmentatie: verlies van structurele ondersteuning en elasticiteit
  	FB-1-deficiëntie: losmaken van VSMC van elastine en collageenmatrix (matrixverstoring)		Kleinere mate van veranderingen
  Verhoog matrixafbraak-enzymen	Verhoog MMP -2 Verhogen MMP-9 Verhoog MMP2 / TIMP-1	Verhoog MMP-12	Verhoog MMP-13
  Ruimtelijke CMD-distributie	Asymmetrisch	Omtrek	Beperkt tot aneurysma gebied

  BAV , bicuspide aortaklep; CMD, cystische mediale degeneratie; ECM, extracellulaire matrix; FB, fibrilline; MMP, matrix metalloproteinase; TAV, tricuspide aortaklep; TIMP, weefselremmer van metalloproteïnase; VSMC, vasculaire gladde spiercellen.

• • Ten slotte is er gesuggereerd dat de ziekte van BAV een hoge erfelijkheidsgraad heeft, waarbij de bepaling bijna volledig genetisch is. In grote familiestudies is de prevalentie van BAV bij eerstegraads familieleden (FDR) van een persoon met BAV gerapporteerd als 9%. Bovendien hebben sommige onderzoeken aortaworteldilatatie, thoracaal aorta-aneurysma of aortadissectie gemeld bij tot een derde van de FDR van BAV-patiënten, ongeacht of er al dan niet een BAV aanwezig was.14, 15 Hoewel er meerdere potentiële genlocaties voor BAV- en AscAo-aneurysma’s zijn suggereert dat er geen duidelijke plaats is vastgesteld die verantwoordelijk is voor aortadilatatie bij BAV.

Dilatatiesnelheid van natuurlijke historie

Aortadilatatie is gedocumenteerd in de kindertijd, wat suggereert dat dit proces begint vroeg in het leven. Informatie over de snelheid van progressie van aorta-ziekte geassocieerd met BAV loopt sterk uiteen, met studies die ≈0,3-1,1 mm per jaar (mm / jaar) rapporteren .7 In de Olmsted County-studie werd de prevalentie van AscAo-dilatatie (> 40 mm) was 15%, en bij een subgroep van patiënten met herhaalde metingen steeg de prevalentie tot 39% .16 Hoewel talrijke risicofactoren geassocieerd zijn met dilatatie van de aorta (hoge bloeddruk, mannelijk geslacht, significant klepziekte), is de belangrijkste variabele waarschijnlijk leeftijd. Zowel pediatrische als volwassen studies hebben gemeld dat, in vergelijking met TAV-geassocieerde aneurysma’s, het BAV-gerelateerde aneurysma sneller vergroot wordt en zich op een significant jongere leeftijd presenteert.6, 7 Bovendien komt progressieve dilatatie van de aorta vaker voor bij patiënten met grotere aorta’s bij aanvang.

Aortadissectie en -ruptuur

Hoewel de meest gevreesde aortacomplicatie bij BAV-patiënten aortadissectie is, blijft de feitelijke incidentie van deze complicatie ter discussie staan. De prevalentie varieert afhankelijk van het bestudeerde cohort, met een gepoolde schatting van het aantal gevallen van 4% .17, 18 Sommige rapporten van verwijzingscentra suggereerden een risico op aortadissectie dat 5-9 keer hoger was bij BAV dan bij TAV, terwijl anderen een dergelijk verband niet zagen. .7, 19 Recente onderzoeken hebben een lager risico opgeleverd. In de Toronto-serie 20 was de prevalentie van dissectie 0,1% per patiëntjaar follow-up, en in de Olmsted County-studie was het 25-jarige cohortrisico van aortadissectie na echocardiografische diagnose 0,5% .21

In feite ontleden en scheuren BAV-geassocieerde AscAo-aneurysma’s met een groottebereik dat vergelijkbaar is met dat van aneurysma’s van andere etiologieën (gemiddeld: 60 ± 12 mm; bereik: 30-108 mm) .22 Het verhoogde risico op dissectie en ruptuur geassocieerd met BAV is te wijten aan de hogere prevalentie en snelheid van aortadilatatie, die optreedt op een significant jongere leeftijd dan idiopathische AscAo-aneurysma’s.7, 19 Een vergelijking tussen BAV- en TAV-patiënten toonde aan dat, hoewel BAV-patiënten een hogere aortagroei hadden ( 1,9 versus 1,3 mm / jaar), was de incidentie van ruptuur en dissectie vergelijkbaar.7 Daarom, ondanks snellere groeisnelheden, treden negatieve gebeurtenissen op met vergelijkbare snelheden en met vergelijkbare aortadiameters.

Patiënten met het Marfan-syndroom hebben een veel hogere levenskans op aortadissectie n (40%) dan patiënten met BAV. Aangezien de ziekte van BAV ≈100 keer vaker voorkomt dan het Marfan-syndroom, is de ziekte van BAV verantwoordelijk voor een gelijk of groter aantal aortadissecties dan het Marfan-syndroom.22

Diagnose en bewaking

Transthoracaal echocardiogram (TTE) wordt gewoonlijk de primaire beeldvormende techniek voor het diagnosticeren van BAV (Figuur 1), aangezien het patiënten identificeert bij wie de aortawortel of AscAo vergroot is en hun progressie in de tijd beoordeelt. Het normale bereik (AscAo en aortaworteldiameter2) moet worden gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht.Deze TTE-metingen correleren nauw met metingen door multidetector computed tomography (CT) -scan23 en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) 24, wat suggereert dat TTE een nauwkeurige beeldvormingsmodaliteit is. Desalniettemin visualiseert standaard TTE mogelijk niet de hele AscAo en kan de grootste diameter niet worden gedetecteerd, meestal het meest uitgesproken in de proximale tot mid-AscAo. Het wordt aanbevolen om een MRI- of CT-scan uit te voeren om de volledige AscAo te evalueren wanneer deze niet voldoende wordt gevisualiseerd door een echocardiogram. Het is ook redelijk om een baseline-MRI- of CT-scan uit te voeren wanneer aortadilatatie (≥45 mm) voor het eerst wordt gediagnosticeerd, wat zou dienen als referentiemaatregel tijdens de follow-up als er discrepanties tussen seriële echocardiogrammen worden aangetroffen. Een MRI-scan kan nauwkeurig aorta-aneurysma’s detecteren en meten en de klepanatomie bevestigen, waarbij contrast en blootstelling aan straling worden vermeden. Onlangs is een abnormale systolische spiraalvormige stroming aangetoond door middel van 4-dimensionale MRI, en de mate en richting van de straalexcentriciteit van de stroming kunnen cruciaal zijn voor het bepalen van het risico op vorming van segmentale aneurysma’s.9 De specifieke aorta-anatomie kan bepalen welk beeldvormend onderzoek optimaal is. Als bij aneurysma’s bijvoorbeeld de aortawortel betrokken is, heeft MRI de voorkeur boven CT, omdat CT de wortel minder goed in beeld brengt en minder nauwkeurig de diameter ervan kan bepalen. Als er een contra-indicatie is voor CT en MRI, is TEE een redelijk alternatief dat duidelijk superieur is aan TTE voor het beoordelen van aneurysma’s in de aortawortel (figuur 1), de aortaboog en de neergaande aorta. De combinatie van TTE en multi-slice CT-angiogram kan alle informatie opleveren die nodig is als een operatie gepland is.

Wanneer een thoracaal aorta-aneurysma voor het eerst wordt gedetecteerd, is het niet mogelijk om de groeisnelheid te bepalen, en het is daarom aangewezen om zes maanden na de eerste studie een herhaalde beeldvormende studie te verkrijgen. Als de grootte van het aneurysma ongewijzigd blijft, is het in de meeste gevallen redelijk om een beeldvormend onderzoek op jaarbasis te laten uitvoeren.25 Dit geldt ook na aortaklepvervanging, aangezien progressieve aortadilatatie kan optreden. Follow-upevaluatie moet met kortere tussenpozen worden overwogen, afhankelijk van de afmetingen van de aorta, de mate van expansie en fysieke activiteit. Bij BAV-patiënten zonder significante kleplaesies en een normale aortadiameter kan een echocardiogram om de 2 jaar voldoende zijn.

Ten slotte moet screening van FDR van BAV-patiënten worden overwogen om aortaklepmisvorming en verwijde AscAo op te sporen. TTE kan FDR op betrouwbare wijze identificeren met structurele hartafwijkingen14, 26 (figuur 2). De natuurlijke geschiedenis van FDR met een licht verwijde aortawortel en een TAV-fenotype is echter onbekend. Daarom zijn follow-uponderzoeken op de lange termijn van deze populatie nodig, zowel om de mate van dilatatie te bepalen als op hun beurt om de frequentie van seriële TTE-screening vast te stellen, die redelijkerwijs aortadilatatie zou detecteren voordat complicaties optreden.14

Figuur 2. Algoritme dat de algemene benadering van aortadilatatiebeheer en -bewaking. Ao, aorta; AscAo, stijgende aorta; BAV, bicuspide aortaklep; CT, computertomografie; CV, cardiovasculair; FDR, familieleden in de eerste graad; MRI, magnetische resonantie beeldvorming; SBP, systolische bloeddruk; TTE, transthoracaal echocardiogram. A Overweeg eerdere follow-up als er een klepdisfunctie aanwezig is. B Seriële vergelijkingen van beelden gemaakt met dezelfde beeldvormende techniek, naast elkaar, op hetzelfde aortaniveau.

Management Medisch Management

Naast routinematige beeldvormingsbeoordeling moeten patiënten met BAV informatie krijgen over het risico van dissectie en aneurysma-vorming, evenals de typische symptomen van acute aortadissectie (Figuur 2).

Activiteiten of levensstijl moeten worden aangepast aangezien de hoge intensiteit , wedstrijd- en botsingssporten zijn potentieel gevaarlijk en kunnen aortadissectie of -ruptuur veroorzaken in meer dan licht verwijde aorta’s (45 mm) .27

Geassocieerde cardiovasculaire risicofactoren zoals hoge bloeddruk moeten bij deze patiënten agressief onder controle worden gehouden. Bètablokkers kunnen worden toegediend om aortaworteldilatatie of -progressie bij BAV-patiënten te vertragen of te voorkomen (bij afwezigheid van ernstige aortaregurgitatie) .25, 26 De grondgedachte voor deze aanbeveling is echter gebaseerd op het effect van behandeling met bètablokkers bij Marfan , 28 en moet daarom worden bevestigd door verder onderzoek. Hoewel sommige onderzoeken een voordeel hebben opgeleverd van behandeling met angiotensine-receptorblokkers en angiotensine-converterende enzymremmers bij mensen met het Marfan-syndroom, 29, 30, zijn er momenteel geen gegevens die een vergelijkbaar voordeel van deze therapieën bij BAV-aneurysma-ziekte aantonen.

De medische behandeling van BAV-ziekte omvat momenteel geen statines, die mogelijk aortadilatatie kunnen beperken door de expressie van matrix metalloproteïnase te verminderen en de endotheliale functie te verbeteren via een verhoogde endotheliale stikstofoxidesynthase.31 Een recent gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met deelnemers met milde of matige aortastenose toonde aan dat statines de aortaklepgerelateerde events of progressie van aortaklepstenose niet veranderden.31 Slechts ≈5% van de studiedeelnemers had BAV. Verder onderzoek gericht op de effecten van statines op AscAo dilatatie, dissectie en ruptuur bij patiënten met de ziekte van BAV is gerechtvaardigd.

Chirurgie

De optimale timing van aorta-chirurgie bij patiënten met BAV zonder indicatie voor klepoperatie blijft onzeker vanwege de beperkte beschikbare gegevens over het natuurlijk beloop van asymptomatische aortadilatatie (Figuur 2). AscAo-diameter is de afmeting die het vaakst wordt gebruikt om de grootte van de vergrote aorta te bepalen en is een belangrijk criterium voor het aanbevelen van electieve chirurgie bij asymptomatische patiënten met een aorta-aneurysma. De huidige richtlijnen stellen dat een operatie om de aortawortel te herstellen of de AscAo te vervangen is geïndiceerd bij patiënten met TAV als de diameter van de aortawortel of AscAo ≥ 55 mm is, en dat formules die hoogte en aortaworteloppervlak omvatten voor patiënten met een kleine gestalte 25, 32, 33 Lagere drempelwaarde (≥50 mm) wordt aanbevolen bij Marfan- en BAV-patiënten. Op basis van recente follow-upstudies op de lange termijn zijn de verschillen tussen beide entiteiten echter aanzienlijk. Patiënten met BAV vallen waarschijnlijk tussen de twee uitersten van een spectrum van aandoeningen vertegenwoordigd door het Marfan-syndroom en het degeneratieve AscAo-aneurysma, en de maatcriteria voor chirurgische ingreep kunnen halverwege liggen tussen de criteria die voor beide aandoeningen zijn vastgesteld (respectievelijk 50 en 55 mm). Bij BAV-patiënten met risicofactoren zoals aorta-coarctatie, ernstige aortastenose of FDR met een voorgeschiedenis van aorta-ruptuur of -dissectie, is een operatie aan te raden als AscAo ≥ 50 mm is, en bij degenen die een electieve aortaklepvervanging ondergaan als deze ≥ 45 mm is. Het is aangetoond dat de snelheid van uitzetting een andere belangrijke voorspeller van breuk is. Een groeisnelheid van meer dan 10 mm / jaar wordt traditioneel beschouwd als indicatie voor chirurgie.34 Recente vorderingen op het gebied van cardiovasculaire beeldvorming hebben de reproduceerbaarheid van seriële metingen verbeterd. Bijgevolg is er algemene overeenstemming om een uitzettingssnelheid van meer dan 3 mm / jaar te accepteren als de afkapwaarde om een operatie aan te geven, op voorwaarde dat de vergelijkingen nauwkeurig naast elkaar zijn gemaakt, met dezelfde beeldvormingstechniek en op hetzelfde niveau van de aorta. Ten slotte moeten de interventiecriteria zorgvuldig worden afgewogen tegen het chirurgische risico, zowel voor de patiënt (leeftijd, comorbiditeit, enz.) Als voor het centrum. In de beste centra is de huidige ziekenhuissterfte voor electieve chirurgie van de AscAo bij jonge patiënten zonder comorbiditeit ongeveer 2% .34,35 Patiëntkenmerken, aortaklepdisfunctie, locatie van aortadilatatie en type operatie moeten in het besluitvormingsproces worden overwogen .

Er zijn verschillende mogelijke chirurgische opties, en de keuze hangt af van de locatie van het aneurysma, de distale mate van aortabetrokkenheid en de gewenste antistollingsstatus (tabel 2). 36, 37 Als klepherstel of een klepsparende interventie wordt overwogen, TEE kan pre- of intraoperatief worden uitgevoerd om de anatomie van de knobbels en AscAo.38 te bepalen.

Tabel 2. Chirurgische opties voor bicuspide aortaklepziekte

AscAo, stijgende aorta; BAV, bicuspide aortaklep.

Conclusie

BAV-ziekte heeft een hoge prevalentie van AscAo-dilatatie en vereist agressieve controle van hypertensie en follow-up door middel van beeldvormende technieken. Zodra de AscAo-diameter 45 mm bereikt, is jaarlijkse beeldvorming door echocardiografie geïndiceerd.Als alternatief kan MRI of CT worden overwogen, vooral als een basisonderzoek dat zou dienen voor verdere vergelijkingen wanneer dat nodig is tijdens de follow-up. Hoewel er beperkte gegevens zijn over profylactische interventie, wordt gesuggereerd dat electieve chirurgische reparatie van BAV-geassocieerde aortadilatatie agressiever moet worden aanbevolen, bij een diameter van 50-55 mm, afhankelijk van de kenmerken van de patiënt en de aanwezigheid van risicofactoren, en op 45 mm in patiënten met gelijktijdige indicatie voor aortaklepvervanging.

Bovendien moet screening door middel van echocardiografie worden aangeboden aan FDR van patiënten met BAV, aangezien de kans op het vinden van significante stille klep- of aorta-misvormingen aanzienlijk is en een vroege diagnose kan voorkomen de morbiditeit en mortaliteit die ermee verband houden.

Belangenconflicten

Geen verklaard.