Medisch beoordeeld door Dr. C.H. Weaver M.D. bijgewerkt 9/2020

Stadium III melanoom omvat kankers van elke dikte die zich hebben verspreid naar de regionale lymfeklieren. Optimale behandeling van stadium III melanoom bestaat uit chirurgische verwijdering van de kanker gevolgd door systemische adjuvante behandeling om het risico op kankerherhaling te verminderen en de overleving te verlengen.

Chirurgische behandeling van stadium III melanoom

Standaard chirurgische behandeling voor patiënten met stadium III melanoom is verwijdering van de primaire kanker met tot 2 centimeter (meer dan een inch) marges van de aangrenzende huid, afhankelijk van de dikte van de primaire tumor, en verwijdering van alle regionale lymfeklieren. Uitkomsten van patiënten met stadium III melanoom hebben voornamelijk betrekking op de mate van lymfekliermetastasen.

Lymfatische mapping en schildwachtklierbiopsie (SLNB) worden gebruikt om de aanwezigheid van melanoomcellen in de regionale lymfeklieren te beoordelen. om te helpen bepalen welke patiënten regionale lymfeklierdissecties (LND’s) en systemische adjuvante therapie nodig hebben.

SLNB moet worden uitgevoerd voorafgaand aan brede excisie van het primaire melanoom om een nauwkeurige lymfatische mapping te garanderen. Als gemetastaseerd melanoom wordt gedetecteerd, kan in een tweede procedure een volledige lymfeklierdissectie (CLND) worden uitgevoerd. Patiënten kunnen in aanmerking komen voor een CLND als de schildwachtklier (en) microscopisch of macroscopisch positief is. (1-5)

Systemische adjuvante behandeling van stadium III melanoom

Systemische therapie is aanwezig behandeling gericht op het vernietigen van kankercellen door het hele lichaam. Veel patiënten met stadium III melanoom lopen een hoog risico op herhaling van de ziekte, omdat niet-detecteerbare kankercellen die micrometastasen worden genoemd, al zijn afgebroken van de primaire kanker en door het lymfe- en bloedsysteem naar andere locaties in het lichaam zijn gereisd. De levering van systemische kankerbehandeling na een operatie wordt “adjuvante” therapie genoemd. (6,7,8)

Adjuvante behandeling van stadium III melanoom met nieuwere precisiemedicijnen tegen kanker en immunotherapie is de standaardbehandeling. omdat ze de tijd tot het terugkeren van kanker vertragen en de overleving verlengen.

Systemische adjuvante therapie voor stadium III melanoom

Precisiemedicijnen

Precisiemedicijnen tegen kanker die gericht zijn op de genetische opmaak van de kanker en immuno-oncologie (geneesmiddelen die uw immuunsysteem gebruiken om kanker te bestrijden) verbeteren de resultaten van mensen met melanoom in vergelijking met traditionele chemotherapie. Deze therapieën zijn ontworpen om de kankercellen aan te pakken en tegelijkertijd de schade aan normale, gezonde cellen te minimaliseren . Genomisch testen van de kanker van een patiënt op unieke biomarkers kan verschillen op genetisch niveau identificeren en bepalen welk precisiegeneesmiddel het beste is.

De huidige NCCN-richtlijn stelt dat patiënten met stadia IIIA, IIIB, IIIC / D-melanoom (schildwachtklierpositief) moet worden behandeld met een ‘Checkpoint-remmer’ of de combinatie van Tafinlar / Mekinst voor patiënten met een BRAFV600-activerende mutatie.

Voor patiënten met een microscopisch kleine satelliet- of transitziekte stadium III kan systemische therapie worden overwogen als ze geen ziekteverschijnselen hebben na een operatie of een minder dan volledige resectie. Lokale therapie-opties voor minder dan volledige excisie omvatten talimogene laherparepvec (T-VEC), Bacille Calmette-Guérin (BCG), interferon of interleukine-2, topische imiquimod voor oppervlakkige huidlaesies en overweging van bestralingstherapie indien niet eerder gebruikt. Tot de regionale therapie-opties behoren melfalan afgegeven door geïsoleerde ledemaatperfusie of geïsoleerde ledemaatinfusie.

BRAF & MEK-kinaseremmers

De BRAF- en MEK-genen is bekend dat ze een rol spelen bij celgroei, en mutaties van deze genen komen veel voor bij verschillende soorten kanker. Ongeveer de helft van alle melanomen draagt een specifieke BRAF-mutatie die bekend staat als V600E. Deze mutatie produceert een abnormale versie van de BRAF-kinase die de groei van kanker stimuleert. Sommige melanomen dragen een andere mutatie die bekend staat als V600K. BRAF- en MEK-remmers blokkeren de activiteit van respectievelijk de V600E- en V600K-mutaties. (8-12)

BRAF-remmers

• Zelboraf® (vemurafenib) BRAF V600E-kinaseremmer
• Tafinlar® (dabrafenib) BRAF V600E-kinaseremmer
• Braftovi® ** (** enorafenib) BRAF-remmer

MEK-remmers

• Mekinist® (trametinib) MEK V600-kinaseremmer
• Cotellic® (cobimetinib) MEK V600-kinaseremmer
• Mektovi® (binimetinib) MEK-remmer

Combinatietherapie

De combinatie van een BRAF en een MEK-remmer lijkt het optreden van ziekteresistentie te verminderen die optreedt bij patiënten die alleen met BRAF-remming worden behandeld. De combinatie van Taflinar plus Mekinist verbetert de overleving significant in vergelijking met behandeling met Taflinar als monotherapie, in vergelijking met geen adjuvante therapie.De combinatie verminderde het risico op terugkeer van de ziekte of overlijden met 53% en het totale overlevingspercentage na 3 jaar was 86% in de combinatietherapiegroep vergeleken met 77%. De totale 4-jaarscijfers van terugvalvrije overleving zijn naar verluidt 54% vergeleken met 38% met placebo. (12)

Immuno-oncologie

Immuuntherapiebehandeling van melanoom is ook een standaardbehandeling geworden. Het immuunsysteem is een netwerk van cellen, weefsels en biologische stoffen die het lichaam beschermen tegen virussen, bacteriën en kanker. Het immuunsysteem herkent kankercellen als lichaamsvreemd en kan ze elimineren of onder controle houden – tot op zekere hoogte. Kankercellen zijn echter erg goed in het vinden van manieren om immuunvernietiging te voorkomen, dus het doel van immunotherapie is om het immuunsysteem te helpen kankercellen te elimineren door ofwel het immuunsysteem direct te activeren of door de mechanismen van onderdrukking van de kanker te remmen. (6,7 )

PD-1 “Checkpoint-remmers”: PD-1 is een eiwit dat bepaalde soorten immuunresponsen remt, waardoor kankercellen een aanval van immuuncellen kunnen ontwijken. Opdivo (nivolumab) en Keytuda (pembrolizumab) zijn controlepuntremmers die de PD-1-route blokkeren en het vermogen van het immuunsysteem om kanker te bestrijden kunnen versterken. Zowel Keytruda als Opdivo zijn goedgekeurd als adjuvante therapie voor melanoom omdat ze de overleving verbeteren. Opdivo is ook superieur gebleken aan Yervoy voor de behandeling van stadium IIIb / c melanoom na volledige chirurgische resectie. (6,7)

Yervoy® (ipilimumab) is een monoklonaal antilichaam dat zich richt op CTLA4, dat wordt aangetroffen op het oppervlak van T-cellen. remmen immuunresponsen Yervoy richt zich op dit molecuul en versterkt de reactie van het immuunsysteem tegen tumorcellen. Van Yervoy is aangetoond dat het de overleving verbetert bij patiënten met stadium III melanoom die een hoog risico op recidief lopen na een volledige chirurgische resectie. (7) Er is ook aangetoond dat Yervoy superieur is aan behandeling met Interferon voor stadium III-ziekte. (17)

Intralesionale therapie

Imlygic® (talimogene laherparepvec), de allereerste door de FDA goedgekeurde oncolytische virustherapie, is goedgekeurd voor de behandeling van melanoomplaatsen in de huid en lymfeklieren die niet operatief kunnen worden verwijderd. Imlygic wordt in de loop van 6 maanden via een reeks injecties rechtstreeks in het melanoom toegediend.

Imlygic is een genetisch gemodificeerde levende oncolytische herpesvirustherapie. Wanneer Imlygic op de plaats van de kanker wordt geïnjecteerd, repliceert het gemodificeerde herpesvirus zich in kankercellen en zorgt ervoor dat de kankercellen scheuren en afsterven. Imlygic kan ook tumorkrimp bevorderen, een systemische immuunrespons opwekken en de overleving verlengen bij sommige patiënten met gevorderd melanoom. Na lokaal in de tumor te hebben gewerkt, is het bedoeld om een immuunrespons op te wekken tegen kankercellen elders in het lichaam.

Voorlopige resultaten toonden aan dat 64 procent van de geïnjecteerde tumoren met de helft kromp. Het vaccin deed zowel tumoren die direct werden geïnjecteerd als tumoren die niet werden geïnjecteerd krompen – wat aangeeft dat het vaccin het immuunsysteem triggerde om de tumoren op afstand te bestrijden. (15)

Strategieën om de behandeling te verbeteren

De vooruitgang die is geboekt bij de behandeling van melanoom is het resultaat van deelname van patiënten aan klinische onderzoeken. Momenteel zijn er verschillende gebieden van actief onderzoek gericht op het verbeteren van de behandeling van melanoom.

Precisiemedicijnen tegen kanker & Immunotherapie: even veelbelovend als alle nieuwe geneesmiddelen zijn ze meestal op een bepaald moment gestopt met werken omdat melanoomcellen een andere weg vinden waardoor ze weer gaan groeien. Bij veel kankers verbetert combinatietherapie de overleving en leidt tot genezingen in vergelijking met behandeling met één middel. Naast het ontwikkelen van nieuwe precisiegeneesmiddelen tegen kanker en immunotherapieën, testen onderzoekers verschillende combinaties van twee of meer geneesmiddelen met bemoedigende resultaten.

BRAF & MEK *: * The combinatie van een nieuwe BRAF-remmer Braftovi (encorafenib) met een MEK Mektovi (binimetinib) vertraagde het recidief van kanker significant in vergelijking met behandeling met Zelboraf (vemurafenib) alleen. Zelboraf was de eerste BRAF-remmer die werd goedgekeurd voor de behandeling van melanoom in een gevorderd stadium en betekende een doorbraak door de overleving aanzienlijk te verbeteren in vergelijking met chemotherapie, waarbij de laatste werd vervangen als behandelingsoptie. (16)

Vaccins: momenteel is er geen vaccin goedgekeurd voor de behandeling melanoom. Melanoomvaccins produceren bij sommige patiënten vaak dramatische reacties, maar de effecten zijn verre van consistent.