Smith groeide op in armoede en onduidelijkheid. Ze heeft misschien een eerste publieke optreden gehad op de leeftijd van acht of negen in het Ivory Theatre in haar geboorteplaats. Omstreeks 1913 toerde ze in een show met Ma Rainey, een van de eerste van de grote blueszangers, van wie ze enige training kreeg. Jarenlang reisde Smith door het Zuiden, zingend in tentenhows en bars en theaters in kleine steden en in steden als Birmingham, Alabama; Memphis, Tennessee; en Atlanta en Savannah, Georgia. Na 1920 woonde ze in Philadelphia, waar ze voor het eerst werd gehoord door Clarence Williams, een vertegenwoordiger van Columbia Records.

In februari 1923 maakte Smith haar eerste opnames, waaronder de klassieker ‘Down Hearted Blues, “dat een enorm succes werd en meer dan twee miljoen exemplaren verkocht. Ze maakte in totaal 160 opnames, waarvan er vele werden begeleid door enkele van de grote jazzmuzikanten van die tijd, waaronder Fletcher Henderson, Benny Goodman en Louis Armstrong. Haar meest opmerkelijke nummers waren onder meer ‘Tain’t Nobody’s Biz-ness If I Do’, ‘Careless Love Blues’, ‘Empty Bed Blues’, ‘Nobody Knows You When You’re Down and Out’ en ‘Gimme a Pigfoot . ”

Smiths onderwerp was het klassieke materiaal van de blues: armoede en onderdrukking, liefde – verraden of onbeantwoord – en stoïcijnse acceptatie van een nederlaag door toedoen van een wrede en onverschillige wereld. Ze stond bekend om haar rijke altstem en haar adembenemende emotionele intensiteit. De grote tragedie van haar carrière was dat ze de actualiteit van haar idioom overleefde. Aan het einde van de jaren twintig namen haar platenverkopen en haar roem af met de Grote Depressie en toen sociale krachten het aanzien van de populaire muziek veranderden en het aardse realisme van de gevoelens die ze in haar muziek uitdrukte, verheerlijkten. Haar geleidelijk toenemend alcoholisme zorgde ervoor dat het management haar niet meer wilde betrekken, maar er is geen bewijs dat haar werkelijke zangvaardigheid ooit afnam.

Smith, die tijdens haar leven bekend stond als de ‘Empress of the Blues’, was een gedurfde, uiterst zelfverzekerde artiest die vaak minachtte voor het gebruik van een microfoon en wiens kunst de frustraties en hoop uitdrukte van een hele generatie zwarte Amerikanen. Ze verscheen in een korte film, St. Louis Blues (1929), sinds 2006 bewaard in de National Film Registry van de US Library of Congress. De film, gebaseerd op de tekst van het lied, die Smith zingt, is de enige bekende film van de zangeres en toont de emotionele kracht van haar optreden. Ze stierf aan verwondingen opgelopen bij een verkeersongeval. Er werd gezegd dat als ze blank was geweest, ze een medische behandeling zou hebben gehad die zou hebben redde haar leven, en Edward Albee maakte dit het onderwerp van zijn toneelstuk The Death of Bessie Smith (1960). Ze werd opgenomen in zowel de Blues Hall of Fame (1980), in zijn inaugurele klas, als de Rock and Roll Hall of Fame (1989).