Klinische betekenis

Veel aandoeningen worden op een autosomaal recessieve manier overgeërfd. Enkele van de meer bekende aandoeningen zijn cystische fibrose, de ziekte van Tay-Sachs, sikkelcelziekte en thalassemie.

Taaislijmziekte (CF) is een autosomaal recessieve aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie in de CFTR gen op chromosoom 7. Deze systemische ziekte komt voor bij ongeveer 1 op de 1000 blanke geboorten, en ongeveer 1 op de 30 mensen draagt een ziekte-allel. CF tast de exocriene klieren aan, inclusief de alvleesklier, zweet en speekselklieren, en veroorzaakt een onvermogen om chloride af te scheiden aan het oppervlak van cellen. Dit resulteert vaak in patiënten met longinfecties, pancreasinsufficiëntie en zelfs onvruchtbaarheid. Dragers van deze aandoening worden fenotypisch onaangetast omdat de hoeveelheid proteïne die uit één functioneel allel wordt geproduceerd, voldoende chloride-ionentransport door de apicale membranen aan het celoppervlak verschaft. Patiënten daarentegen hebben twee ziekte-allelen.

De ziekte van Tay-Sachs is een andere bekende autosomaal recessieve, vroeg optredende aandoening die het gevolg is van een mutatie in het HEXA-gen. Het HEXA-gen codeert voor het eiwit hexosaminidase A, dat aanwezig is in lysosomen. Een tekort aan hexosaminidase A veroorzaakt een opeenhoping van gangliosiden in de hersenen en leidt dus tot hersen- en ruggenmergschade. Net als bij cystische fibrose, worden dragers van deze aandoening fenotypisch niet beïnvloed. Eén wildtype HEXA-allel kan genoeg hexosaminidase-enzym produceren om de gangliosiden in de hersenen te splitsen. Deze individuen worden daarom als haplo-voldoende beschouwd, waarbij de helft van de enzymactiviteit voldoende is. Personen met twee ziekte-allelen worden getroffen. Baby’s met deze aandoening kunnen vaak hun hoofd niet omhoog houden, kunnen dementie hebben, een geschrokken reactie, blindheid en zelfs een vroege dood. Dit komt het meest voor bij de Ashkenazi-joodse bevolking, Frans Canadezen en Louisiana Cajuns.

Hemoglobinopathieën zijn ook relatief frequente AR-aandoeningen. Sikkelcelziekte en alfa- en bèta-thalassemie beïnvloeden hemoglobine en zijn zuurstoftransporterend vermogen. Bij patiënten met sikkelcelziekte zorgt de mutatie ervoor dat hemoglobine een andere vorm heeft die niet zo bevorderlijk is voor het transport van zuurstof. Deze hemoglobinemoleculen polymeriseren tot lange ketens die de rode bloedcellen hun sikkelvorm geven. Deze rode bloedcellen hebben niet dezelfde vervormbaarheid als normale rode bloedcellen en komen daardoor vast te zitten in kleine bloedvaten. Getroffen individuen vertonen karakteristieke eigenschappen zoals splenomegalie, bloedarmoede en zwelling van ledematen als gevolg van verstopte bloedvaten. Bij patiënten met thalassemie is de relatieve productie van de alfa- en bètaglobineketens veranderd, wat de assemblage van het hemoglobinemolecuul nadelig beïnvloedt; er zijn dus niet genoeg moleculen om zuurstof te vervoeren. Deze individuen vertonen kenmerkend microcytaire anemie, kortademigheid, hepatosplenomegalie.

Sikkelcelziekte vertoont ook onvolledige dominantie en haploinsufficiëntie. Personen met één enkel ziektedeelel (heterozygoten) hebben een tussenliggende eigenschap (sikkelcel-eigenschap) die fenotypisch ergens tussen onaangetast (homozygoot normaal allel) en ernstig aangetast (homozygoot ziekte-allel leidt tot sikkelcelanemie). Deze individuen worden niet als volledig onaangetast beschouwd, en dus als onvolledige dominantie. Hemoglobinopathieën komen het meest voor bij Afrikaanse populaties en subtropische populaties waar malaria hoogtij viert, omdat de dragers van deze genen bescherming bieden tegen malaria.