H Inductie en patroonvorming van het Diencephalon

Het diencephalon vormt de centrale kern van de voorhersenen. waaruit de optische en telencefale blaasjes evagineren (zie Sectie I; Fig. 1). Het strekt zich uit van het mesencephalon tot de anterieure limiet van de hersenen (gebied van lamina terrninalis. Het optische chiasma. En de retrochiasmatische hypo-thalamus). In de late stadia van de neurale plaat onderscheidt het meeste diencephalon zich van het telencephalon door het ontbreken van BF 1 (Foxg1) expressie. Daarentegen wordt het diencephalische territorium rostraal van de zona limitans intrathalamica (ZLI) gekenmerkt door de expressie van BF2, een andere transcriptiefactor van een gevleugelde helix (Hatini, et al., 1994).

Het diencephalon bestaat uit beide basale en alar plaat domeinen (figuur 1). Beschikbaar bewijs suggereert dat de weefsels van de basale plaat worden geïnduceerd en gevormd door SHH-gemedieerde signalen afkomstig van het axiale mesendoderm (Ericson et al., 1995). Deze signalen worden gedeeltelijk getransduceerd door Nkx homeobox-genen. Van ten minste zes genen is bekend dat ze tot expressie worden gebracht in het ventrale diencephalon: Nkx2.1. Nkx2.2. Nkx2.4. Nkx5. 1. Nkkx5.2. en Nkx6. 1 (Price, et al., 1992; Bober, et al., 1994; Rinkwitz-Brandt, et al., 1995; Shimamura, et al., 1995; Qiu, et al., 1998; Marcus, et al., 1999; O. Marín en JLR Rubenstein. Ongepubliceerde observaties). Tot op heden zijn hypothalamische defecten alleen gemeld bij Nkx2.1-mutante muizen. Morfologische analyse van deze mutanten onthult dat het grootste deel van de ventrale hypothalamus onherkenbaar is (Kimura, et al., 1996), en moleculaire studies tonen vroege patroondefecten aan (0. Marín en JLR Rubenstein. Ongepubliceerde waarnemingen).

SHH-signaaltransductie in het diencephalon wordt gemedieerd door Gli-zinkvingertranscriptiefactoren. Hoewel mutatie van Shh het verlies van een groot deel van de hypothalamus veroorzaakt (Chiang, et al., 1996), is mutatie van individuele Gli-genen minder schadelijk. Dus. terwijl Gli2-mutante muizen een variabel verlies van de hypofyse hebben. Gli 1: Gli2-dubbele mutanten missen een hypofyse en vertonen abnormale expressie van Shh en Nkx2.1 in de hypothalamus (Park, et al., 2000). Deze onderzoeken suggereren dat Gli 1 en Gli2 overlappende functies hebben die de Shh-signalering in het diencephalon mediëren. Ter ondersteuning van een rol voor Gli-factoren bij de ontwikkeling van het diencephalon, is een Gli2-homoloog vereist voor de ontwikkeling van postoptische hypothalamus en de hypofyse aan de voorzijde bij de zebravis, gebaseerd op analyse van u-te-mutanten (Karlstrom, et al., 1999) . Interessant. Fgf8 wordt ook uitgedrukt in het meest voorste gebied van het ventrale diencephalon. waar het in samenwerking met Shh kan deelnemen aan de patroonvorming van de tuberale hypothalamus (Fig. 4; Ye, et al., 1998).

De inductie en patroonvorming van de ventrale hypothalamus is sterk gerelateerd aan de ontwikkeling van de hypofyse (besproken in Treier en Rosenfeld, 1996; Watkins-Chow en Camper, 1998; Dasen en Rosenfeld, 1999). De hypofyse bestaat uit twee delen, adenohypophysis en neurohypophysis. De adenohypofyse ontwikkelt zich vanuit het middelste gedeelte van de voorste neurale rand en omvat de voorste en middelste hypofyse. De neurohypofyse. ontwikkelt zich daarentegen vanuit de aangrenzende mediale neurale plaat en omvat de posterieure hypofyse (Couly en LeDouarin, 1985; besproken in Rubenstein, et al., 1998). Dit onderwerp wordt in hoofdstuk 20 in detail behandeld.

Dorsale patroonvorming en regionalisatie van het diencephalon wordt gemedieerd door leden van de TGF-β. WNT- en FGF-families. Ten minste zes Wnt-genen worden tot expressie gebracht in gedeeltelijk overlappende domeinen in het zich ontwikkelende diencephalon (Hollyday, et al., 1995). Wnt1, 3a, 4, 5a en 8b worden uitgedrukt in een of twee caudale onderverdelingen van het zich ontwikkelende alar diencephalon, het synencephalon (dwz pretectum) en posterior parencephalon (dwz dorsale thalamus), maar strekken zich niet rostraal uit tot de ZLI . In tegenstelling tot. Wnt7b wordt dorsaal uitgedrukt in het anterieure parencephalon (d.w.z. ventrale thalamus). Wnt1: Wnt3a-dubbele mutanten hebben ernstige hypoplasie van zowel de middenhersenen als de caudale voorhersenen (S. M. Lee en A. P. McMahon, persoonlijke communicatie). In aanvulling op. Het is aangetoond dat de functie Wnt 1 vereist is voor de normale expressie van Sim2 in het diencephalon (Mastick, et al., 1996). Sim2, een muizenhomoloog van het Drosophila-eenduidige gen. komt tot uiting tijdens vroege stadia van diencephalische regionalisatie (Fan, et al., 1996).

AP-patroonvorming van het diencephalon en de vorming van de prosomeren is slecht begrepen. Er zijn aanwijzingen voor een grote transitie in AP-eigenschappen bij de ZLI. een transversaal grensgebied tussen de primordia van de dorsale en ventrale thalamus (Fig. 1; besproken in Puelles en Rubenstein, 1993; Rubenstein en Beachy, 1998).Caudaal naar de ZLL, FGF8 kan de expressie van het gegraveerde homeobox-gen induceren en kan de neurale buis transformeren om zich te ontwikkelen tot middenhersenen en cerebellaire weefsels (Martinez, et al., 1999). Voorafgaand aan de ZLI. FGF8 induceert geen middenhersenen / cerebellaire weefsels, maar het induceert wel de expressie van de telencefale marker BF 1 (Foxg 1: Shimamura en Rubenstein, 1997). Naarmate het diencephalon rijpt. genen die in de basale plaat tot expressie worden gebracht, worden tot expressie gebracht binnen de ZLI (bijv. Shh. Nkx2.2. en Sim1: Shimamura, et al., 1995; Fan, et al., 1996). suggereert dat de ZLI in dit stadium een patrooncentrum wordt. De dorsale uitzetting van Shh bij de ZLI nadert het diencephalische dak. waar Fgf8 en Bmp4 worden uitgedrukt (Crossley, et al., 2001). Rond dezelfde tijd komen genen zoals Gbx2 en Dlx2 tot expressie in de dorsale thalamus (prosomere 2) en ventrale thalamus (prosomere 3), waar ze nodig zijn voor differentiatie van deze primordia (Miyashita-Lin, et al., 1999; O Marín. SA Anderson. En JLR Rubenstein. Ongepubliceerde waarnemingen).

Net als in andere gebieden van de neuroaxis lijkt Pax6-expressie in het diencephalon bepaalde aspecten van dorsoventrale patroonvorming en regionalisatie te beheersen. Ventrale markers van het diencephalon worden bijvoorbeeld meer dorsaal tot expressie gebracht dan normaal in Pax6-mutanten (Grindley, et al., 1997). In aanvulling op. defecten in het vaststellen van transversale moleculaire grenzen in het diencephalon worden gevonden bij afwezigheid van de Pax6-functie (Stoykova, et al., 1996, 1997; Grindley, et al., 1997; Mastick, et al., 1997; Warren en Price, 1997). De ventrale thalamus lijkt ernstiger te zijn aangetast dan de dorsale thalamus of het pretectum in Pax6-mutanten (Stoykova, et al., 1996), mogelijk als gevolg van de abnormale vergroting van de ZLI bij afwezigheid van Pax6-mutanten (Grindley, et al. , 1997).