Achtergrond

Definitie

Het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) is een RNA-virus dat zich vermenigvuldigt in de CD4-positieve macrofagen, dendritische cellen en T-helper lymfocyten van het immuunsysteem van de mens. Twee genotypen kunnen worden onderscheiden: HIV-1 en HIV-2, die allebei HIV-gerelateerde ziekten en aids kunnen veroorzaken. Bij infectie met HIV-2 verloopt de progressie echter langzamer en vindt die minder frequent plaats. Deze tekst beperkt zich tot de bespreking van een HIV-1-infectie.

Het HIV bindt zich na introductie in het lichaam aan de CD4-receptoren van dendritische cellen, waarna binding aan een tweede chemokinereceptor plaatsvindt (voornamelijk CCR5 of CXCR4). Dit maakt opname in de gastheercel mogelijk. Geïnfecteerde dendritische cellen migreren na 2–5 dagen naar de regionale lymfeklieren, waar ook andere CD4-positieve T-cellen worden geïnfecteerd door direct cel-celcontact. In de cel vermenigvuldigt het virus zich snel, waarvoor het o.a. gebruik maakt van virale enzymen, zoals reverse-transcriptase (voor de omzetting van viraal RNA naar viraal DNA), integrase (voor de insertie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel) en protease ( dat het gevormde virale eiwit in kleinere stukjes knipt). Gedurende enkele jaren kan zich een klinisch latente situatie voordoen, waarbij sprake is van een intensieve virusreplicatie en immuunrespons tegen de met HIV-geïnfecteerde persoon. Voortdurende replicatie leidt, door grote genetische variabiliteit van HIV, tot continue ontwikkeling van mutanten, waar het immuunsysteem op termijn steeds minder weerstand tegen kan bieden. Het virus induceert o.a. cellyse en –apoptose. Gevolg is een geleidelijke afname van het aantal CD4+-cellen in het bloed en aantasting van de (perifere) lymfoïde organen. Uiteindelijk ontstaat een cellulaire immuundeficiëntie waardoor o.a. opportunistische infecties en HIV-gerelateerde maligniteiten zich kunnen ontwikkelen. In deze fase is meestal sprake van het acquired immunodeficiency syndrome (Aids). Men spreekt bij een HIV-positieve patiënt van aids als hij/zij één of meer opportunistische infectie(s) en/of een HIV-gerelateerde tumor (bv. Kaposi-sarcoom) heeft gehad. Het aantal CD4+-cellen is dan meestal tot < 200 cellen/mm³ gedaald .

Virusoverdracht tussen personen vindt plaats via bloed(producten), transplantatieweefsel, sperma, andere genitale secreta, van moeder op kind en via de moedermelk. Onbeschermd anogenitaal contact geeft de meeste kans op transmissie .

Binnen het klinisch beloop van een HIV-infectie kan onderscheid worden gemaakt tussen een acute (primaire) en latente HIV-infectie. Naar schatting ontwikkelt 50–70% van de HIV-geïnfecteerden, meestal binnen 2 tot 4 weken na besmetting, het acuut retroviraal syndroom. Deze acute fase is het gevolg van de exponentiële stijging van de virusreplicatie kort na besmetting en gaat gepaard met een snelle ontwikkeling van symptomen. Wat volgt is een latente fase, waarin het lichaam een immuunrespons tegen het virus heeft ontwikkeld en de HIV-geïnfecteerde vaak een langdurige periode klachtenvrij is. Zonder behandeling varieert de periode tussen HIV-besmetting en de diagnose aids van < 1 jaar tot > 15 jaar .

Symptomen

Het acuut retroviraal syndroom manifesteert zich als een acuut ziektebeeld met één of meer symptomen. De aard en ernst van deze symptomen kunnen sterk uiteenlopen en verschillen per patiënt, maar zijn doorgaans weinig specifiek: o.a. koorts, vermoeidheid, lymfadenopathie, keelpijn, maculopapuleuze huiduitslag, diarree, spier- en gewrichtspijn, gewichtsverlies, hoofdpijn en perifere neuropathie. De klachten zijn meestal mild en verdwijnen vanzelf. Soms blijft een lymfadenopathie bestaan, zonder dat sprake is van andere symptomen.

Tijdens de latente fase die volgt is de patiënt vaak een langdurige periode klachtenvrij, maar deze fase is niet altijd geheel asymptomatisch. Er kunnen zich onbegrepen klachten voordoen, ook wel HIV-indicatoren genoemd, zoals moeheid, gewichtsverlies, diarree, anemie, lymfadenopathie, koorts, trombocytopenie, polyneuropathie en infecties zoals herpes zoster, orale candidiasis, hepatitis B en C en soa’s.

Aids gaat gepaard met een scala aan ziektebeelden. Door de cellulaire immuundeficiëntie kunnen zich o.a. opportunistische infecties, neurologische ziektebeelden en maligniteiten ontwikkelen. Voorbeelden van opportunistische infecties zijn tuberculose, Candida-infecties, gedissemineerde herpes-simplexvirusinfecties en cerebrale toxoplasmose. Bekende neurologische aandoeningen bij aids zijn perifere neuropathie en HIV-encefalopathie (aidsdementiecomplex). Aids-gerelateerde maligniteiten zijn o.a. cervixcarcinoom, non-hodgkinlymfoom en Kaposi-sarcoom.De patiënt overlijdt, zonder behandeling, over het algemeen als gevolg van deze opportunistische infecties of maligniteiten .

Behandeldoel

De behandeling van HIV met combinatie antiretrovirale therapie (cART) is gericht op maximale en langdurige virologische onderdrukking met herstel en behoud van afweerfuncties en voorkómen van virusoverdracht. Op lange termijn wordt hiermee het voorkómen van progressie naar aids en aids-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit nagestreefd.

Uitgangspunten

Het vroegtijdig starten van antiretrovirale therapie in de intensieve periode van de infectie is de meest effectieve manier om de “viral load” terug te brengen tot ondetecteerbaar. De patiënt is hierdoor niet langer besmettelijk. Het advies is dan ook om zo snel mogelijk na diagnose te starten met antiretrovirale therapie, onafhankelijk van het aantal CD4+-cellen. Dit kan de prognose sterk verbeteren. Bovendien werkt de behandeling dan tevens preventief in het voorkómen van nieuwe gevallen .

De behandeling van HIV bestaat uit cART, vroeger ook wel ‘HAART’ (highly active antiretroviral therapy) genoemd. Door combinatie van antivirale middelen uit verschillende groepen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen wordt het HIV-virus in meerdere fasen van de virale levenscyclus bestreden. Hiermee wordt een hoge virologische respons bewerkstelligd, met daling van de “viral load” en toename van het aantal CD4-T-cellen tot gevolg. De nucleoside-reserve transcriptase remmers (NRTI’s) vormen de basis van het merendeel van de combinatieregimes. Doorgaans worden twee NRTI’s gecombineerd met één middel uit een andere klasse. Eerste keus is een regime met een integraseremmer (INSTI). Deze zijn virologisch zeer effectief en worden vaak beter verdragen dan regimes met een gebooste PI of een NNRTI.

Maak de keuze voor een specifiek regime op basis van individuele overwegingen. Start cART bij voorkeur op geleide van het resistentieprofiel. Houd rekening met de volgende patiëntkarakteristieken: de “viral load” en het aantal CD4+-cellen voorafgaand aan de behandeling, HLA-B*5701 status, aanwezigheid van of een wens voor zwangerschap, comorbiditeit/comedicatie, verwachte therapietrouw en individuele voorkeuren. Daarnaast kunnen ook regime-specifieke overwegingen keuzebepalend zijn: (bekende) bijwerkingen en interacties, het gebruiksgemak (de pill burden, de beschikbaarheid van combinatiepreparaten, voedselbeperkingen etc.) en kosten. Patiënten dienen levenslang te worden behandeld met cART. Een optimale therapietrouw is van groot belang voor het slagen van de behandeling en om resistentie te voorkomen .

Bij onvoldoende effect van cART ondanks goede therapietrouw wordt op basis van resistentieonderzoek de therapie aangepast. Stel bij virologisch falen zo snel mogelijk een nieuwe cART samen, bestaande uit bij voorkeur drie werkzame middelen. Vanwege de kans op resistentie wordt toevoegen van één nieuw werkzaam middel aan een falend regime ontraden. Terughoudendheid is gewenst als slechts één nieuw werkzaam middel beschikbaar is en er geen klinische progressie van de ziekte is, en bij aantal CD4+> 200 cellen/mm³. Voor meer informatie over management van voorbehandelde patiënten zie de Amerikaanse richtlijn (onder management of the treatment-experienced patient) .

HIV-2-infectie: Er zijn veel minder onderzoeksgegevens beschikbaar over de behandeling van een HIV-2-infectie dan over de behandeling van een HIV-1-infectie. Wel is duidelijk dat bij een HIV-2-infectie géén non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s) kunnen worden gebruikt, vanwege resistentie van het HIV-2 tegen deze middelen. Zie voor meer informatie over de behandeling van een HIV-2-infectie de Amerikaanse richtlijn (onder special populations) .

Kinderen en adolescenten: Bij deze groep is therapietrouw in het bijzonder een belangrijk thema; therapieontrouw vermeerdert de kans op resistentie en virologisch falen. Neem, in overleg met ouders/verzorgers, de verwachte therapietrouw in overweging bij de keuze van de cART en evalueer frequent .

Tijdens zwangerschap: Bij de behandeling van zwangere vrouwen met HIV is een bijkomend doel langdurig behoud van een ondetecteerbare “viral load”, ter preventie van moeder-kind overdracht (verticale transmissie). Bij vrouwen met HIV die zwanger raken is het advies cART te continueren, met zo nodig een herziening van cART: eventuele vervanging van middelen die vanwege toxiciteit of verminderde effectiviteit tijdens de zwangerschap niet mogen worden gebruikt. Bij een HIV-infectie ontstaan tijdens de zwangerschap adviseert de NVHB te starten met cART rond 16–20 weken, tenzij sprake is van een hoge “viral load” of symptomen van de HIV-infectie bij de moeder. De NVHB wijkt op dit punt af van de Amerikaanse richtlijn, die direct starten met cART adviseert.Redenen van de NVHB hiervoor zijn dat de baby hiermee minder lang aan cART en de potentieel nadelige effecten wordt blootgesteld en dat vrouwen vroeg in de zwangerschap regelmatig misselijk zijn en braken .

Co-infectie met HBV: Continueer indien mogelijk gedurende de gehele behandeling de medicatie tegen HBV, ook tijdens noodzakelijke veranderingen in cART. Bij onderbreking van de medicatie tegen HBV is er meer kans op hepatocellulaire schade door reactivatie van HBV. Controleer patiënten met een co-infectie met HBV ook op immuniteit voor het hepatitis A-virus (HAV); bij ontbreken van immuniteit tegen HAV is er een indicatie tot vaccinatie bij reizigers naar endemisch gebied en MSM .

Co-infectie met HCV: Let bij de combinatie cART- en HCV-behandeling op geneesmiddelinteracties en overlappende (elkaar versterkende) toxiciteiten. Bij lage aantallen CD4+ (< 200 cellen/mm³) is er meer kans op progressie naar levercirrose en leverfalen; start daarom in dat geval eerst met cART en begin ná stabilisatie met de HCV-behandeling. Volg tijdens de behandeling van HIV en HCV de patiënt nauwlettend (o.a. werkzaamheid therapie en stadiëring levercirrose) om de behandelduur, de noodzaak van het gebruik van ribavirine en de kans op hepatocellulair carcinoom en op complicaties van de leverziekte tijdig in te schatten. Reactivering van HBV is mogelijk bij een eerder doorgemaakte HBV-infectie; start daarom bij een actieve HBV-infectie eerst de behandeling tegen HIV en HBV en daarna die tegen HCV .

Co-infectie met Mycobacterium tuberculosis: Behandeling van latente TB vermindert de kans op progressie naar actieve TB; de belangrijkste anti-TB-behandelschema’s hierbij zijn doorgaans goed te combineren met cART. Is er sprake van het ontstaan van actieve TB bij een patiënt met HIV, pas dan cART zo nodig aan ten behoeve van een optimale anti-TB-behandeling. Ontstaat HIV bij een patiënt met actieve TB dan kan gelijktijdige start van tuberculostatica en cART gepaard gaan met problematiek zoals immuunreconstititutie, zich uitend in het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS). Het optimale tijdstip voor starten van cART na initiatie van tuberculostatica blijkt te worden bepaald door de mate van immunosuppressie en de lokalisatie van tuberculose .