De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) keurde op 21 februari 2020 het cholesterolverlagende medicijn Nexletol (bempedoïnezuur) goed voor de behandeling van heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) en voor volwassenen met een vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD) die een aanvullende verlaging van het LDL-cholesterol nodig hebben.

De eenmaal daagse orale medicatie is bedoeld om te worden ingenomen als aanvulling op een hart-gezond dieet en de maximale dosis statines die een patiënt verdraagt.

“Dit is een opwindende nieuwe klasse geneesmiddelen en een nieuwe optie voor orale medicatie die we kunnen gebruiken voor patiënten met een hoog risico op atherosclerotische vasculaire aandoeningen zoals hartaanvallen of beroertes, “zegt Alec J. Moorman, MD, universitair hoofddocent cardiologie en geneeskunde aan de University of Washington School of Medicine in Seattle.” Nexletol zal nuttig zijn als aanvullende therapie bij statines voor patiënten die hun behandeldoelen niet halen of voor patiënten die statines niet kunnen verdragen, wat meestal het gevolg is van spiergerelateerde bijwerkingen “, zegt hij.

Statines worden beschouwd als eerstelijnsbehandeling voor de behandeling van LDL-cholesterol, maar soms kunnen mensen dat niet tolereren een dosis die hoog genoeg is om hun LDL-doel te bereiken, en in sommige gevallen kunnen ze helemaal geen statine nemen, aldus dr. Moorman.

Nexletol blokkeert een enzym betrokken bij cholesterolsynthese dat eigenlijk stroomopwaarts werkt van het enzym dat statines blokkeren, aldus Moorman. “Nexletol werkt op dezelfde route maar op een andere locatie, en omdat het alleen in de lever en op dit andere enzym werkt, lijkt het die spiergerelateerde effecten sterk te verminderen of te elimineren”, zegt hij. “Spiergerelateerde bijwerkingen zijn absoluut de belangrijkste reden waarom patiënten niet in staat zijn om een statine of de aanbevolen dosis van een statinemedicijn te nemen, “zegt hij.

HeFH is een erfelijke genetische aandoening die ervoor zorgt dat een persoon een gevaarlijk hoog LDL-cholesterol heeft niveaus van meer dan 190 voor volwassenen. In vergelijking met mensen met een gemiddeld LDL, hebben mensen met deze aandoening een vijf keer hoger risico op coronaire hartziekten gedurende een periode van 30 jaar, volgens de American Heart Association (AHA).

Een hoog LDL-cholesterol kan het risico op atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD) verhogen, waaronder coronaire hartziekte, perifere arterieziekte en transient ischemic attack (TIA) of beroerte, volgens richtlijnen van de American College of Cardiology (ACC) en de American Heart Association (AHA).

Proeven tonen aan dat Nexletol effectief is in het verlagen van LDL

De goedkeuring was gebaseerd op verschillende fase 3 cruciale onderzoeken die eruit zagen over de veiligheid en werkzaamheid van Nexletol.

• Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie gepubliceerd in maart 2019 in de New England Journal of Medicine bestudeerde mensen met een LDL van ten minste 70 die de maximale dosis van een statine gebruikten die ze konden verdragen, zoals bepaald door de onderzoekers. Na 12 weken was de gemiddelde LDL van de groep die Nexletol gebruikte van 103 naar 84, een daling van 16,5 procent ten opzichte van de uitgangswaarde.
• In totaal 779 mensen met bestaande atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD), heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) of beide werden gerandomiseerd om Nexletol of placebo te krijgen naast de maximale dosis van een statine die ze konden verdragen.

Na voltooiing van de 12 weken durende studie, gepubliceerd in het Journal van de American Medical Association in november 2019 vertoonden mensen die Nexletol gebruikten een verlaging van hun LDL-cholesterol met 17 procent vergeleken met de groep die alleen de statine plus placebo slikte.

Is cholesterolverlaging gelijk aan minder hartaanvallen en sterfgevallen?

LDL-cholesterol is een component van het totale cholesterol, en “LDL” staat voor lipoproteïnen met lage dichtheid; de naam is gebaseerd op zijn fysieke kenmerken, volgens Moorman. “Het LDL dringt door tot in de arteriële wand en vormt plaques en bevordert ontstekingen. Deze cholesterolplaques kunnen groeien en de bloedstroom naar de hartspier beperken. Als een plaque scheurt, kan dit een hartaanval veroorzaken. ”

Of het verlagen van het LDL-cholesterol bij deze populatie met Nexletol zal leiden tot minder ernstige hartaandoeningen of minder sterfgevallen als gevolg van hartaandoeningen, blijft onbekend. Er is momenteel een fase 3-onderzoek gaande om te bepalen of het medicijn het cardiovasculaire risico vermindert, en het is waarschijnlijk dat de gegevens pas in 2022 worden gepresenteerd.

“Ik verwacht dat we enig voordeel zullen zien in het verminderen van het aantal gevallen , maar ik zal zeggen dat het effect van dit medicijn op LDL-verlaging bescheiden is in vergelijking met sommige andere soorten medicijnen die we hebben ”, zegt Moorman.

Hij merkt op dat PCSK9-remmers een grotere verlaging van LDL hebben laten zien dan Nexletol, maar de vermindering van vasculaire incidenten in die klasse van medicijnen was kleiner dan verwacht Studies hebben aangetoond dat PCSK9-remmers LDL met ongeveer 48 procent kunnen verlagen.Twee gepubliceerde onderzoeken met PCSK9-remmers rapporteerden beide een vermindering van 15 procent in sterfgevallen door alle oorzaken.

PCSK9-remmers zijn een klasse geneesmiddelen die het aantal levercelreceptoren helpen behouden waarvan het de taak is om overtollige cholesterol, dat op zijn beurt de hoeveelheid cholesterol in het bloed verlaagt. Deze biologische medicijnen zijn alleen als injectie verkrijgbaar.

“We weten dat cholesterol oorzakelijk is bij het veroorzaken van hartaanvallen en beroertes; dit is de reden waarom de FDA accepteerde dat cholesterolverlaging alleen een voldoende resultaat is om het medicijn goed te keuren “, Zegt Moorman.” Ik denk dat er reden is om voorzichtig te zijn en een afwachtende houding aan te nemen. Ik denk dat ik, samen met veel van mijn collega’s, zal wachten met het voorschrijven van dit medicijn totdat de onderzoeken naar de gebeurtenissen zijn afgerond; we kunnen het medicijn reserveren voor een zeer klein deel van onze patiëntenpopulatie, terwijl het wellicht breder wordt gebruikt als we zien dat de vermindering van het aantal voorvallen bewezen is in deze latere onderzoeken ”, zegt hij.

Is Nexletol veilig?

Van wat we in de onderzoeken hebben gezien, lijkt Nexletol over het algemeen een relatief veilig medicijn, zegt Moorman. “Het enige zorgwekkende dat in beide grote onderzoeken werd aangetoond, was een verhoogde incidentie van jicht”, zegt Moorman. Jicht kan een pijnlijke aandoening zijn voor patiënten en ongecontroleerde jicht kan leiden tot belangrijke nadelige klinische complicaties, voegt hij eraan toe.

De meest voorkomende bijwerkingen van Nexletol waren infecties van de bovenste luchtwegen, spierspasmen, verhoogde urinezuurspiegels (hyperurikemie), rugpijn, buikpijn of ongemak, bronchitis, pijn in de extremiteiten, bloedarmoede en verhoogde leverenzymen.

Hoewel in de onderzoeken werd gekeken naar de LDL-verlagende voordelen met wat de onderzoekers bepaalden als de hoogste statinedosis die werd verdragen, mag het nieuwe medicijn niet worden gebruikt met een dosis simvastatine (Zocor) hoger dan 20 milligram (mg) of pravastatine (Pravachol) 40 mg.

Volgens een release van Esperion zal Nexletol vanaf 30 maart 2020 op recept verkrijgbaar zijn.