Weet u zeker dat de patiënt een feochromocytoom of paraganglioom heeft?

Feochromocytomen en paragangliomen zijn neoplastische laesies die afkomstig zijn van ganglia-cellen van het autonome zenuwstelsel. Feochromocytomen zijn gelokaliseerd in het bijniermerg. Sympathische paragangliomen komen voornamelijk voor in de buik. Parasympathische paragangliomen worden aangetroffen in het hoofd-halsgebied.

Klassieke symptomen zijn betoverend en worden veroorzaakt door catecholamine-pieken, die episodische hartkloppingen, hoofdpijn, bleekheid, transpiratie en angst veroorzaken. Tekenen zijn tachycardie, hypertensie. Deze afleveringen duren minuten (geen seconden) tot uren, en soms zijn de symptomen constant. De meeste feochromocytomen veroorzaken enige mate van symptomen en tekenen. Paragangliomen in het hoofd en de nek zijn echter meestal klinisch stil en veroorzaken voornamelijk problemen door lokale groei. Ze zijn daarom aanwezig met symptomen van compressie (bijv. Tinnitus, zenuwverlamming). Feochromocytomen kunnen soms ook optreden als incidentele bevindingen bij cross-sectionele beeldvorming.

Momenteel is de belangrijkste screeningstest voor patiënten met verdachte klinische symptomen of tekenen urine- of plasmametanefrine- en normetanefrinewaarden.

Wat zou de patiënt nog meer kunnen hebben?

In de setting van typische betoverende symptomen en verhoogde metanefrine- en / of normetanefrine-niveaus, maakt een typische tumor die bij beeldvorming wordt waargenomen, de diagnose eenvoudig. Elk van deze bevindingen (symptomen, verhoogde hormonen en bijniermassa) heeft echter een unieke differentiële diagnose.

Spreukachtige symptomen

Neuro-endocriene tumoren: spreuken zijn meestal droog en blozen is prominenter dan bleekheid. Neuro-endocriene tumoren en carcinoïde tumoren veroorzaken vaak diarree, wat ongebruikelijk is bij feochromocytoom.

Menopauze: blozen in de menopauze is veel korter (seconden) dan bij feochromocytoom.

Angst: angst en symptomen van feochromocytoom zijn moeilijk te onderscheiden. Een gedetailleerde psychiatrische geschiedenis kan nuttig zijn. Bovendien is angst zelden het overheersende symptoom waarover patiënten zullen klagen; het is secundair. Patiënten zullen eerder klagen over hartkloppingen, bonzende hartslag, enz.

Bijniertumor

De differentiële diagnose van bijniertumoren is breed. Functionele corticale tumoren kunnen worden gedifferentieerd door klinische syndromen als gevolg van een overmaat aan cortisol, androgenen of mineralocorticoïden. Andere tumoren van de bijnieren omvatten neuroblastomen, ganglioneuromen, metastase, myelolipoom, lymfoom en sarcoom. Feochromocytomen vertonen bijna altijd verzwakking op niet-verbeterde CT-scans van > 20 HU en zijn zeer helder op T2-gewogen MRI-beeldvorming.

Verhoogde metanefrine- en normetanefrine-niveaus

Bij de meeste feochromocytoompatiënten zijn de metanefrine- en normetanefrine-niveaus verhoogd > 4 keer het normale bereik. Normetanefrine- en metanefrine-niveaus zijn vaak licht verhoogd bij patiënten met essentiële hypertensie. Normetanefrinewaarden zijn significant verhoogd bij patiënten die worden behandeld met tricyclische antidepressiva of serotonine-noradrenaline-opnameremmers. Obstructieve slaapapneu veroorzaakt regelmatige pieken van catecholaminen en verhoogde metanefrine, en normetanefrine is aanwezig in 24-uurs urinecollecties.

Belangrijkste laboratorium- en beeldvormende tests

Laboratorium

Traditioneel worden catecholamines (epinefrine en norepinefrine, evenals hun afbraakproducten homovanillinezuur (HVA) en vanillylmandelzuur (VMA) in bloed en urine) gebruikt bij de evaluatie van feochromocytomen. De meting van deze hormonen is echter achterhaald met de komst van metanefrine- en normetanefrine-metingen. Uitscheiding van deze van catechol-O-methyltransferase (COMT) afgeleide stoffen uit een tumor is tamelijk constant en niet episodisch van aard; daarom fluctueren plasmaspiegels minder.

Hoewel de gevoeligheid en specificiteit van urine versus plasmametanefrine minimaal varieert, geven de meeste centra de voorkeur aan plasmavrije metanefrine als screeningsinstrument, gevolgd door bevestiging in 24-uursurine. De interpretatie is afhankelijk van de waarschijnlijkheid voorafgaand aan de test, die aanzienlijk verschilt afhankelijk van de vaststelling van de patiënt. Voor patiënten met hypertensie (laag verdenkingsniveau) dienen de spiegels 2-4-voudig te worden verhoogd. Elke verhoging boven het normale bereik (vooral metanefrine) is echter zorgwekkend bij een patiënt met een bijniertumor met beeldvormende kenmerken van een feochromocytoom of een familiair syndroom dat vatbaar is voor de ontwikkeling van feochromocytomen (hoge mate van verdenking).

Normetanefrine De spiegels zijn significant verhoogd bij patiënten die worden behandeld met tricyclische antidepressiva of serotonine-noradrenaline-opnameremmers. Deze stoffen moeten mogelijk worden bewaard voor herhaalde tests. Obstructieve slaapapneu veroorzaakt regelmatige pieken van catecholamines en verhoogde metanefrine, en normetanefrine is aanwezig in 24-uurs urineopnames.

Chromogranine A kan nuttig zijn om de diagnose van een feochromocytoom verder te onderbouwen.

Niet-specifieke laboratoriumveranderingen kunnen hyperglykemie omvatten.

Beeldvorming

Pas na biochemische bevestiging van een feochromcytoom wordt beeldvorming uitgevoerd. De belangrijkste eerste beeldvorming is beeldvorming in dwarsdoorsnede door middel van CT of MRI. Bij een CT-scan hebben de meeste feochromocytomen een verzwakking van > 20 HU (niet verbeterd) en vertonen ze een vertraagde wash-out (< 60% absoluut en < 40% relatief). De meeste feochromocytomen zullen inhomogeen lijken, kunnen cystische delen hebben, evenals gebieden met necrose en bloeding, evenals calcificaties. Op MRI zien feochromocytomen er typisch helder uit op T2-gewogen beelden.

Functionele beeldvorming met metaiodobenzylguanidine (MIBG), octreotide of fluorodeoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET) kan worden overwogen in gevallen waarin een metastatische of extra -bijnier feochromocytoom moet worden geëvalueerd of gevolgd. Het belangrijkste gebruik van deze beeldvormende modaliteiten ligt bij het evalueren van de volledige omvang van de ziekte nadat de eerste diagnose van een feochromocytoom of paraganglioom is gesteld. Deze modaliteiten hebben geen zin om een “occult” feochromocytoom te vinden.

Andere tests die diagnostisch nuttig kunnen zijn

Elke patiënt met een feochromocytoom of paraganglioom zal een volledige evaluatie moeten ondergaan voor mogelijke erfelijke aanleg. Familiegeschiedenis, persoonlijke medische geschiedenis, tumorlokalisatie, biochemisch profiel en multifocaliteit zijn nuttig bij het bepalen van het meest waarschijnlijke onderliggende syndroom. Voor genetische evaluatie moet de patiënt worden doorverwezen naar een genetisch adviseur en klinisch geneticus of endocrinoloog met ervaring in endocriene genetica .

De belangrijkste syndromen waarmee rekening moet worden gehouden zijn:

Erfelijk paraganglioom syndroom: veroorzaakt door mutaties in genen van de succinaat dehydrogenase complex subeenheden.

SDHB (succinaat dehydrogenase-complex subeenheid B): Patiënten vertonen voornamelijk abdominale paragangliomen, die vaak norepinefrine-uitscheidend zijn. Een hoger percentage SDHB-gerelateerde paragangliomen en feochromocytomen is en bleek kwaadaardig te zijn. Patiënten met SDHB-mutaties lopen het risico andere tumoren te ontwikkelen.

SDHD (succinaat dehydrogenase complex subunit D): deze mutaties geven eerder predispositie voor hoofd-halsparagangliomen, die vaak niet-functioneel zijn.

SDHC (succinaat dehydrogenase complex subeenheid C): De meeste van deze tumoren komen voor in het hoofd-halsgebied en zijn vaak niet-functioneel.

Andere mutaties (SDHA, SDHAF2) zijn veel zeldzamer en hun fenotype is nog niet goed beoordeeld.

ziekte van von Hippel-Lindau (VHL)

VHL veroorzaakt door mutaties in het VHL-gen maakt vatbaar voor hemangioblastoom van het CZS, de wervelkolom en het netvlies, niercelcarcinoom neuro-endocriene en cystische pancreastumoren en endolymfatische zaktumoren. Af en toe kan VHL optreden met bilateraal feochromocytoom in afwezigheid van enige andere ziekte-expressie. Deze tumoren zijn bijna altijd gelokaliseerd in de bijnier en produceren noradrenaline.

Multipele endocriene neoplasie type 2 (MEN2)

MEN2 presenteert minder vaak met feochromocytoom, maar vaker met medullaire schildklierkanker . Feochromocytomen komen voor bij ~ 50% van de MEN2-patiënten en zijn altijd gelokaliseerd in de bijnier en produceren epinefrine.

Neurofibromatose type 1 (NF1)

De klinische diagnose van NF1 is meestal aanwezig of kan worden gemaakt op het moment van diagnose van een feochromocytoom. NF1 wordt zelden genetisch bevestigd, aangezien de sequentiebepaling van het NF1-gen omslachtig is.

Andere (TMEM127, MAX-mutaties)

Het fenotype van deze genmutaties is nog niet goed beschreven, maar beide lijken eerder vatbaar maken voor feochromocytoom dan voor paraganglioom.

Beheer en behandeling van de ziekte

Hypertensie met feochromocytoom

Meestal wordt hypertensieve urgentie gedefinieerd als bloeddruk > 220mmHg / > 120 mmHg. Wanneer gelijktijdige schade aan het eindorgaan (bijv. Visuele stoornissen, verwarring, hematurie) aanwezig is, wordt dit een hypertensieve noodsituatie genoemd. Als hypertensieve urgentie of noodsituatie wordt veroorzaakt door catecholamine-pieken van een feochromocytoom, is de voorkeursbehandeling orale (of soms IV) α-blokkade, met behulp van de reversibele fentolamine (1–5 mg herhaald elke 15 minuten indien nodig) of onomkeerbare gedurende minimaal 2 uur). Het is nooit gepast om eerst of alleen een β-blokkade te starten vanwege de resulterende ongehinderde α-effecten en de kans op een hypertensieve crisis.

Elke patiënt met een feochromocytoom of paraganglioom moet worden gestart met een antihypertensieve behandeling tot een definitieve operatie is mogelijk, ongeacht de aanwezigheid van hypertensie.Traditioneel werd fenoxybenzamine-lading gebruikt, beginnend ’s nachts met 10 mg en vervolgens elke dag of om de dag met 10 mg te verhogen totdat de hypertensie onder controle is en de patiënt neusverstopping en oedeem ontwikkelt. De inname van zout en vocht moet tijdens deze periode ruim zijn. Als alternatief kan titratie van doxazosine of een andere reversibele α-blokker worden gebruikt. Een ander alternatief is het gebruik van calciumantagonisten.

Na 1-2 weken α-blokkade is het meestal veilig om een β-blokker toe te voegen, zoals metoprolol, met een hartslag van ~ 60 / min. Het initiëren van voldoende α- & β-blokkade regelt de bloeddruk van de patiënt en voorkomt de effecten van catecholamine-pieken (bijv. Beroerte) tijdens anesthesie en chirurgie.

Chirurgie voor feochromocytoom

Chirurgie is de enige genezende therapie voor feochromocytoom. Prechirurgische bloeddrukcontrole is een noodzakelijke voorwaarde. Kleine feochromocytomen kunnen laparoscopisch worden verwijderd. Voor grotere tumoren wordt gelijktijdige lymfadenectomie om locoregionale extensie te beoordelen aanbevolen.

Gemetastaseerd feochromocytoom

Het enige duidelijke teken van maligniteit van feochromocytomen en paragangliomen is de aanwezigheid van metastase. Therapie voor gemetastaseerde tumoren is grotendeels experimenteel en zou idealiter plaats moeten vinden in de context van een klinische proef. De meeste gemetastaseerde feochromocytomen groeien langzaam en kunnen vaak alleen symptomatisch worden waargenomen en behandeld (α- & β-blokkade) zonder definitieve kankertherapie. Definitieve kankertherapie kan worden gestart wanneer biochemische progressie (bijv. Urinemetanefrine, normetanefrine, serumchromogranine A), tumorgroei of nieuwe metastasen worden waargenomen.

Traditioneel wordt een combinatie van cytotoxische chemotherapie met cyclofosfamide, vincristine en dacarbazine ( CVD) is gebruikt met een biochemische respons tot 70%. Onlangs is therapie met I-131-MIBG (meta-joodbenzylguanidine) naar voren gekomen als een echt alternatief, dat specifiek gunstig kan zijn bij sommige van de erfelijke varianten. Huidige studies evalueren gerichte therapie met tyrosinekinaseremmers en andere cytotoxische regimes.

Wat is het bewijs? / Referenties

Eisenhofer, G. “Screening op feochromocytomen en paragangliomen”. Curr Hypertens Rep . vol. 14. 2012. pp. 130-7. (recensie)

Eisenhofer, G. “Catecholamine metabolisme: een eigentijdse visie met implicaties voor fysiologie en geneeskunde”. Pharmacol Rev. vol. 56. 2004. pp. 331-49.

Parmer, RJ. “Catecholaminerge routes, chromaffinecellen en ziekten bij de mens”. Ann N Y Acad Sci. Vol. 71. 2002. pp. 497-505.