Inleiding

Duindoorn is een lid van de Elaeagnaceae. Het wordt momenteel op productieschaal geteeld, voornamelijk in Rusland en China, en in een groeiend aantal variëteiten over de hele wereld (dwz Finland, Duitsland en Estland).

Zowel in vitro als bij mens en dier in vivo studies naar duindoorn hebben een reeks bioactieve chemicaliën gevonden in de bladeren, wortels, zaden en bessen, bekend als seaberry of Siberische ananas, evenals de olie die daaruit wordt gewonnen; deze verbindingen vertonen een breed scala aan ontstekingsremmende, antikanker-, antioxiderende en anti-atherosclerotische activiteiten (Zeb, 2006; Basu et al., 2007; Kumar et al., 2011; Suryakumar en Gupta, 2011; Xu et al., 2011; Christaki, 2012; Teleszko et al., 2015; Olas, 2016; Ulanowska et al., In druk). Verschillende sporenelementen en vitamines (vooral A, C en E), lipiden, carotenoïden, aminozuren, onverzadigde vetzuren en fenolische verbindingen die in de bessen worden aangetroffen, worden weergegeven in tabel 1 (Olas, 2016; Gradt et al., 2017; Ulanowska et al., In druk). Hun concentratie in de bessen hangt af van het klimaat, de grootte, de rijpheid van de plant en de procedure die wordt gebruikt om het plantmateriaal te verwerken en op te slaan (Fatima et al., 2012; Malinowska en Olas, 2016). Gao et al. (2000) rapporteren veranderingen in antioxiderende eigenschappen, evenals andere soorten biologische activiteit, in duindoornbessen tijdens rijping, die sterk gecorreleerd waren met het gehalte aan totale fenolische verbindingen en ascorbinezuur. Bovendien nam de antioxiderende activiteit van het lipofiele extract significant toe en kwam dit overeen met de toename van het totale carotenoïdengehalte.

Een schat aan gezonde ingrediënten is niet alleen te vinden in het rauwe fruit, maar ook in een verscheidenheid aan bereidingen zoals jam, sappen, marmelade of tincturen. Duindoornbessen kunnen ook worden gebruikt om taarten en likeuren te maken (Li en Hu, 2015). Hu (2005) meldt dat duindoornzaad kan worden gebruikt om olie te maken en de bladeren kunnen worden gebruikt om thee te zetten. Terwijl theeën gemaakt van de zaden laxerende eigenschappen hebben en helpen bij het afvallen, hebben aftreksels van de bladeren eigenschappen tegen diarree; Bovendien versterken vruchtentheeën het immuunsysteem en vertonen ze activiteit tegen huidziekten (Frohne, 2010; Sarwa, 2001).

De positieve en unieke eigenschappen van duindoorn zijn minstens al sinds de VIIe eeuw bekend BC (Suryakumar en Gupta, 2011; Li en Hu, 2015). De plant werd niet alleen in de natuurgeneeskunde gebruikt, maar ook in de diergeneeskunde als middel om helminthiasis bij paarden te verlichten en ze meer massa en een mooie, glanzende vacht te geven. Momenteel worden zijn producten in veel industrieën gebruikt, vooral in de farmaceutische, cosmetische en voedingsindustrie, maar ook als decoratief element, als brandhout of zelfs als hulpmiddel voor het herstel van aangetaste gebieden. Volgens historische gegevens werd duindoorn voor het eerst gebruikt als medicijn in China, en in meer moderne tijden werd de plant formeel opgenomen in de Chinese Farmacopee in 1977 (The State of Pharmacopoeia Commission of PR China, 1977).

Moderne studies hebben aangetoond dat de delen van duindoorn kunnen dienen als natuurlijke remedies tegen hart- en vaatziekten, evenals aandoeningen van de huid, lever en maag. Het therapeutisch potentieel van de bioactieve verbindingen wordt aangetoond in tabel 2. Dit overzichtsartikel vat de huidige kennis samen over de verschillende organen van duindoorn, en bespreekt of ze een “gulden middenweg” kunnen zijn voor de behandeling van kanker. dat de broninformatie voor dit artikel niet alleen is afgeleid van in vitro modellen, maar ook van in vivo modellen.

Antikankeractiviteit van duindoorn

Van een aantal fytofarmaceutica, met name fenolische verbindingen als proanthocyanidinen, curcumine en resveratrol, is vastgesteld dat ze significante voordelen bieden bij de preventie van kanker (Barrett, 1993; Bagchi en Preuss, 2004; Bagchi et al., 2014; Shanmugam et al., 2015; Ko et al., 2017) en radiotherapie (Cetin et al., 2008). Het is goed documen ted dat hogere inname van fenolische verbindingen via de voeding, vooral procyanidines en flavonoïden, geassocieerd zijn met een lager risico op kanker (Barrett, 1993; Bagchi en Preuss, 2004; Duthie et al., 2006; Zafra-Stone et al., 2007; Cetin et al., 2008; Seeram, 2008; Bagchi et al., 2014; Chen et al., 2014; Wang et al., 2014; Giampieri et al., 2016; Kristo et al., 2016).Duindoorn bezit een breed scala aan biologische en farmacologische activiteiten, waaronder eigenschappen tegen kanker. Hoewel de moleculaire mechanismen die eraan ten grondslag liggen onduidelijk blijven, is het bekend dat deze verbindingen aanwezig zijn in verschillende organen en hun producten, vooral in het sap en de olie (Xu et al., 2011). De antitumoractiviteit van duindoorn kan worden toegeschreven aan antioxiderende verbindingen, in het bijzonder fenolische verbindingen zoals flavonoïden, waaronder kaempferol, quercetine en isorhamnetine; deze beschermen cellen tegen oxidatieve schade die kan leiden tot genetische mutatie en tot kanker (Christaki, 2012).

In vitro studies

Diverse in vitro studies hebben aangetoond dat duindoorn een antikankeractiviteit heeft . Zhang et al. (2005) onderzochten veranderingen in de expressie van apoptose-gerelateerde genen in de menselijke borstcarcinoomcellijn Bcap-37 geïnduceerd door flavonoïden uit duindoornzaad. Uit hun bio-informatica-analyse bleek dat de expressie van 32 geanalyseerde genen, waaronder CTNNB1, IGFBP4, GADD34 en caspase 3, geassocieerd met de apoptose van Bcap-37-cellen, werd beïnvloed door flavonoïde behandeling.

Teng et al. (2006) ontdekten dat isorhamnetine (3′-methoxy-3,4′5,7-tetrahydroxylflavon; een flavonoïde geïsoleerd uit duindoorn) cytotoxische effecten heeft tegen menselijke hepatocellulaire carcinoomcellen (BEL-7402), met een IC50 van ongeveer 75 μg / ml na 72 uur behandeling. Li et al. (2015) ontdekten ook dat isorhamnetine in vitro antiproliferatie-effecten heeft op longkankercellen bij toepassing in concentraties van 10 tot 320 μg / ml, en in vivo bij C57BL / 6-muizen bij orale toediening (50 mg / kg / d) gedurende 7 dagen. De auteurs suggereren dat het werkingsmechanisme van isorhamnetine de apoptose van cellen kan omvatten die wordt geïnduceerd door de neerwaartse regulatie van oncogenen en opwaartse regulatie van apoptotische genen. Andere waarnemingen toonden aan dat isorhamnetine de proliferatie onderdrukt van cellen uit de menselijke colorectale kankercellijnen (HT-29, HCT 116 en SW480), celcyclusstilstand induceert in de G2 / M-fase en celproliferatie onderdrukt door de PI3K-Akt te remmen. -mTOR-traject. Bovendien verlaagde isorhamnetine de fosforyleringsniveaus van Akt (Ser473), fosf-p70S6-kinase en fosf-4E-BP1 (t37 / 46) -eiwit en verbeterde het de expressie van cycline B1-eiwit bij concentraties van 20 en 40 μM (Li et al., 2014).

In een onderzoek naar MDA-MB-231 menselijke borstkankercellen hebben Wang et al. (2014) merkten op dat procyanidinen uit duindoorn geïsoleerd uit de zaden remmende effecten hebben op vetzuursynthase (FAS): een sleutelenzym voor de novo lange-keten-vetzuurbiosynthese, waarvan hoge niveaus worden aangetroffen in kankercellen. Deze remming was dosisafhankelijk bij concentraties variërend van 0 tot 0,14 μg / ml. Een concentratie van 0,087 μg / ml remde 50% van de FAS-activiteit. Bovendien werd celgroei onderdrukt door behandeling met duindoornprocyanidines in concentraties tussen 10 en 60 μg / ml. Bovendien bleken de geteste procyanidines op een dosisafhankelijke manier celapoptose te induceren. De auteurs suggereren dat deze procyanidinen MDA-MB-231-celapoptose kunnen induceren door de intracellulaire FAS-activiteit te remmen.

Olsson et al. (2004) vergeleken het effect van 10 verschillende extracten van fruit en bessen, waaronder duindoornbessen, op de proliferatie van HT29-halfdarmkankercellen en MCF-7-borstkankercellen. Ze zagen dat duindoorn het grootste remmende effect had op de proliferatie van HT29- en MCF-7-cellen bij de twee hoogste toegediende concentraties (0,25 en 0,5%). De auteurs suggereren dat de remming van de proliferatie van kankercellen gecorreleerd was met concentraties van carotenoïden en vitamine C. Bovendien stellen ze de aanwezigheid voor van een synergetische werking tussen carotenoïden, vitamine C en anthocyanen. Bovendien, McDougall et al. (2008) merk op dat extract van duindoornbessen enigszins antiproliferatieve effecten bezat tegen cervicale en semi-colon kankercellen die in vitro werden gekweekt.

Boivin et al. (2007) bepaalden de antiproliferatieve activiteit van de sappen van 13 soorten bessen, waaronder duindoorn, in concentraties van 10-50 μg / ml tegen vijf kankercellijnen in vitro: AGS — maagadenocarcinoom, ACF-7 — borstklieradenocarcinoom, PC-3 — prostaatadenocarcinoom, Caco-2 — colorectaal adenocarcinoom, en MDA-MB-231 — adenocarcinoom van de borstklier. Het bleek dat duindoornbessensap, net als bramen- en zwarte appelbessensap, antiproliferatieve eigenschappen had. Er werd echter geen correlatie gevonden tussen de antiproliferatieve eigenschappen van de bessensappen en hun antioxiderende vermogen, en de remming van de proliferatie van kankercellen door de sappen hield geen caspase-afhankelijke apoptose in. Desondanks werd onderdrukking van door tumornecrosefactor (TNF) geïnduceerde activering van nucleaire factor kappa-lichte-keten-versterker van geactiveerde B-cellen (NFκB) waargenomen.

Onlangs hebben Guo et al.(2017) bestudeerden de fytochemische samenstelling van de bessen van vier verschillende ondersoorten van duindoorn, evenals hun antioxiderende en antiproliferatieve eigenschappen tegen menselijke HepG2-leverkankercellen in vitro: H. rhamnoides L. subsp. sinensis (Sinensis), H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis (Yunnanensis), H. rhamnoides L. subsp. mongolica (Mongolica), en H. rhamnoides L. subsp. turkestanica (Turkestanica). Van deze ondersoorten is H. rhamnoides L. subsp. sinensis vertoonde het hoogste totale fenolgehalte en de overeenkomstige totale antioxiderende activiteit, terwijl de grootste cellulaire antioxiderende en antiproliferatieve eigenschappen werden waargenomen in H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis. Deze eigenschappen werden toegeschreven aan de werking van fenolzuren en flavonoïde aglyconen.

Zhamanbaeva et al. (2014) bestudeerden de effecten van ethanolextract uit duindoornbladeren op de groei en differentiatie van menselijke acute myeloïde leukemiecellen (KG-1a, HL60 en U937). Hoewel werd gevonden dat een plantenextract de celgroei remt volgens de celspanning en de extractdosis, identificeert de studie de chemische inhoud van het geteste extract niet. Ze gebruikten drie concentraties van het extract: 25, 50 en 100 μg / ml. De bevindingen suggereren dat het antiproliferatieve effect van duindoornextract op acute myeloïde leukemiecellen gedeeltelijk werd bepaald door activering van het S-fase-controlepunt, wat waarschijnlijk leidde tot vertraging van de celcyclus en inductie van apoptose.

Elders, Zhamanbayeva et al. (2016) bestudeerden de antiproliferatieve en differentiatiebevorderende activiteit van verschillende plantenextracten (10-100 μg / ml), waaronder water-ethanolextract uit bladeren van duindoorn: het bleek een totaal polyfenolgehalte te hebben van ongeveer 46 mg GA-equivalent / g gedroogd extract, totaal flavonoïdengehalte van ongeveer 23 mg quercetine-equivalent / g gedroogd extract. De auteurs merkten op dat de geteste extracten, waaronder duindoornextract, de groei en levensvatbaarheid van acute myeloïde leukemiecellen verminderden; bovendien versterkten ze bij niet-cytotoxische doses celdifferentiatie geïnduceerd door een lage concentratie van la, 25-dihydroxyvitamine D3, op een manier die afhankelijk is van het celtype. Bovendien remden de geteste extracten de microsomale lipideperoxidatie sterk en beschermden ze normale erytrocyten tegen hypo-osmotische shock.

Een recente studie door Kim et al. (2017) stelt voor dat extract van duindoornbladeren, dat ongeveer 70 mg / g totale fenolische verbindingen en ongeveer 460 μg / g catechine bevat, de snelle proliferatie van C6-glioomcellen van ratten kan remmen bij toediening van 0,62, 6,2 en 62 μg / ml, waarschijnlijk door de vroege gebeurtenissen van apoptose te induceren. De auteurs suggereren ook dat de vermindering van de proliferatie en levensvatbaarheid van C6-glioomcellen na toediening van het plantenextract gepaard ging met een afname van de productie van reactieve zuurstofsoorten, die cruciaal zijn voor de proliferatie van tumorcellen. Bovendien heeft duindoorn niet alleen de expressie van het pro-apoptotische eiwit Bcl-2-geassocieerde X (Bax) opgereguleerd, maar ook de lokalisatie ervan in de kern bevorderd.

Verschillende studies melden dat duindoornolie ook bezit anti-tumor eigenschappen. Deze olie kan worden verwerkt in capsules, gelatine en orale vloeistoffen (Yang en Kallio, 2002). Bovendien rapporteren toxiciteitsstudies geen nadelige effecten bij proefpersonen die duindoornolie kregen toegediend (Upadhyay et al., 2009). Kumar et al. (2011) geven aan dat duindoornolie een belangrijke rol speelt bij kankertherapie, waaronder chemotherapie en radiotherapie, en dat het nemen van duindoornolie veel bijwerkingen of behandelingen kan helpen tegengaan, de nier- en leverfunctie kan herstellen, de eetlust kan verhogen en patiënten in het algemeen binnen kan houden. goede gezondheid. Wang et al. (1989) merkten op dat zaadolie de tumorgroei met 3 tot 50% vertraagde. Zhang et al. (Zhang, 1989) toonde aan dat injectie van zaadolie (1,59 g / kg lichaamsgewicht) de groeisnelheid van getransplanteerde melanoomtumoren (B16) en sarcoomtumoren (S180) bij muizen significant remde. Wu et al. (1989) schrijven het beschermende effect van duindoornzaadolie tegen baarmoederhalskanker toe aan de aanwezigheid van vitamine A en E. Ten slotte, Sun et al. (2003) merken op dat flavonoïden uit olie gewonnen uit duindoornzaden een remmende werking uitoefenen op de leverkankercellijn BEL-7402 door apoptose te induceren.

De zaden en bessenpulp van duindoorn bevatten verschillende andere bioactieve verbindingen , inclusief onverzadigde vetzuren en fytosterolen. Het is bekend dat onverzadigde vetzuren een multidirectionele invloed hebben op de menselijke gezondheid, bijvoorbeeld door het immuunsysteem te stimuleren. Bovendien hebben fytosterolen eigenschappen tegen kanker (Sajfratova et al., 2010; Dulf, 2012). Meer details over de samenstelling en gunstige gezondheidsaspecten van duindoornolie worden gegeven door Olas (2018). Het effect van duindoorn op kankercellen in verschillende in vitro modellen wordt beschreven in Tabel 3.

In vivo studies

Duindoorn bleek antikanker eigenschappen te hebben in zowel in vitro als in vivo studies met diermodellen. Een studie van de chemopreventieve werking van duindoornvruchten door Padmavathi et al. (2005) vonden dat ze door dimethylobenzenoantracen geïnduceerde huidpapillomagenese bij muizen remmen. De auteurs suggereren dat remming van carcinogenese kan worden toegeschreven aan de gelijktijdige inductie van fase II-enzymen, d.w.z. glutathion S-transferase, glutathionperoxidase, catalase, superoxidedismutase en glutathionreductase in de lever van de muis. Bovendien suggereren de auteurs ook dat de antikankerwerking van duindoornvruchten mogelijk is gebaseerd op de versterking van de DNA-bindende activiteit van interferon-regulerende factor-1 (IRF-1), een bekende antioncogene transcriptiefactor die groeisuppressie en apoptose veroorzaakt. / p>

Nersesyan en Muradyan (2004) rapporteren dat duindoornsap muizen beschermt tegen de genotoxische werking van cisplatine: een bekend antikankermedicijn dat ook zeer giftig is voor normale cellen. Duindoornsap (300 ml), bereid ex tempore, werd aan muizen toegediend via sondevoeding gedurende periodes van 5 of 10 dagen. 3 uur na de laatste sondevoeding ontvingen muizen cisplatine in concentraties van 1,2 of 2,4 mg / kg.

Yasukawa et al. (2009) ontdekten dat 70% ethanolextract van duindoorntakken (1 mg plantenextract / muis) antitumoreigenschappen heeft in een in vivo tweetraps carcinogenese-test met twee groepen van 15 muizen; 7,12-dimethylbenzanthraceen als indicator en 12-O-tetracecanoyl-forbol-13-acetaat als promotor. Van de drie fenolische verbindingen (catechine, gallocatechine en epigallocatechine) en het triterpenoïde ursolzuur geïsoleerd uit het extract bleken epigallocatechine en ursolzuur het meest actief te zijn.

Wang et al. (2015) ontdekten dat niet alleen de fenolische verbindingen of fenolische extracten / fracties van duindoorn antikanker eigenschappen hebben: HRWP-A, een in water oplosbaar homogeen polysaccharide met herhalende eenheden van (1 → 4) -β-D-galactopyranosyluronzuurresiduen, van waarvan 85,2% veresterd is met methylgroepen, vertoont ook antikanker- en immunostimulerende activiteiten in vivo. Een antitumoractiviteitstest toonde aan dat HRWP-A de groei van Lewis-longcarcinoom (LLC) significant kon remmen bij tumordragende muizen. Bovendien versterkte deze verbinding de proliferatie van lymfocyten, verhoogde de macrofaagactiviteiten en bevorderde de activiteit van de natuurlijke killercellen in tumordragende muizen. De auteurs gebruikten drie verschillende doses polysaccharide (50, 100 en 200 mg / kg), die gedurende 14 dagen elke dag intragastrisch werden toegediend.

Radioprotectief vermogen van duindoorn

vanwege het hoge gehalte aan biologisch actieve verbindingen en antioxidanten, wordt duindoorn opgenomen in kankertherapie vanwege zijn radioprotectieve activiteit, wat is aangetoond in een aantal onderzoeken door Goel et al. (2002, 2003a, b, 2004, 2005). Agrawala en Goel (2002) vonden dat het hele extract van verse duindoornbessen beschermende eigenschappen heeft (H. rhamnoides-RH-3; 25-35 mg / kg lichaamsgewicht), met name voor door straling geïnduceerde micronuclei in muisbeenmerg. Bovendien, Goel et al. (2002) ontdekten dat RH-3 de Fenton-reactie en de door straling veroorzaakte productie van hydroxylradicalen in vitro remde.

Kumar et al. (2002) rapporteren dat RH-3 DNA-strengbreuken geïnduceerd door straling en tertiair butylhydroperoxide op een dosisafhankelijke manier remde, zoals onthuld door de Comet-test. Ze merken ook een sterke verdichting van chromatine op bij concentraties van 100 en 120 pg / ml RH-3 en hoger, waardoor de kernen bestendig zijn tegen straling, zelfs bij een dosis van 1.000 Gy. Goel et al. (2003a) rapporteren de bescherming van jejunale crypten door RH-3 tegen dodelijke gammastraling van het hele lichaam (10 Gy), en dat caspase-3-activiteit ook significant lager was bij muizen die RH-3 toegediend kregen vóór bestraling in vergelijking met bestraalde controles. Interessant is dat een radioprotectieve dosis RH-3 (30 mg / kg lichaamsgewicht) significante DNA-fragmentatie induceerde (spectrofluorimetrisch bestudeerd) in thymocyten bij muizen in vivo. Bovendien bleek behandeling met duindoorn vóór bestraling de door straling geïnduceerde apoptose in vivo te versterken (Goel et al., 2004). Goel et al. (2005) suggereren ook dat voorbehandeling van muizen met 30 mg / kg duindoornbessenextract de functionele integriteit van mitochondriën beschermt tegen door straling geïnduceerde oxidatieve stress. Deze experimenten onderzochten de niveaus van verschillende biomarkers van oxidatieve stress, waaronder superoxide-anion, lipideperoxidatie en eiwitoxidatie. Interessant genoeg bleek RH-3 immuunstimulerende eigenschappen te hebben, die mogelijk een belangrijke rol spelen bij de stralingsbeschermende werkzaamheid (Prakash et al., 2005).

Conclusie

Hoewel veel studies de antikankeractiviteit van duindoorn hebben bevestigd, blijven de medicinale en profylactische doses onbekend en zijn er nog geen klinische onderzoeken uitgevoerd: alleen in vitro of in vivo studies met proefdieren. Het is bekend dat duindoorn kan deelnemen aan de preventie en behandeling van kanker; het versnelt ook de terugkeer naar gezondheid van patiënten die chemotherapie krijgen door de prestatie van het immuunsysteem aanzienlijk te verbeteren en hematologische schade te verlichten.

Het hypothetische mechanisme waarmee duindoorn zijn chemopreventieve en therapeutische reacties tegen kanker kan uitoefenen, wordt gepresenteerd in Figuur 1. De bioactieve stoffen in verschillende delen van duindoorn hebben een reeks eigenschappen, waaronder antioxiderende, ontstekingsremmende en antiproliferatieve activiteiten; ze veroorzaken ook apoptose en versterken het immuunsysteem; de moleculaire mechanismen blijven echter onduidelijk. Voordat duindoorn kan worden beschouwd als de “gulden middenweg” voor de behandeling van kankers, moet het daarom verder worden bestudeerd in een reeks hoogwaardige onderzoeken.

Auteursbijdragen

Alle vermelde auteurs (BO, BS, KU) hebben een substantiële, directe en intellectuele bijdrage geleverd aan het werk en hebben het goedgekeurd voor publicatie.

Verklaring over belangenconflicten

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die zou kunnen worden opgevat als een mogelijk belangenconflict.

De recensent BW en de verantwoordelijke redacteur verklaarden hun gedeelde affiliatie.

Dankbetuigingen

Dit werk werd ondersteund door National Science Centre, Polen 2015/19 / B / NZ9 / 03164 .

Afkorting ns