Hemofagocytische syndromen en infectie
Samenvatting en inleiding
Hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH) is een ongebruikelijk syndroom dat wordt gekenmerkt door koorts, milt, geelzucht en de pathologische bevinding van hemofagocytose (fagocytose door macrofagen van erytrocyten, leukocyten, bloedplaatjes en hun voorlopers) in beenmerg en andere weefsels. HLH kan worden gediagnosticeerd in verband met kwaadaardige, genetische of auto-immuunziekten, maar is ook prominent verbonden met Epstein-Barr (EBV) -virusinfectie. Hyperproductie van cytokinen, waaronder interferon-gamma en tumornecrosefactor-alfa, door EBV-geïnfecteerde T-lymfocyten kunnen een rol spelen bij de pathogenese van HLH. EBV-geassocieerde HLH kan T-cellymfoom nabootsen en wordt behandeld met cytotoxische chemotherapie, terwijl hemofagocytische syndromen geassocieerd met niet-virale pathogenen vaak reageren op behandeling van de onderliggende infectie.
De term hemofagocytose beschrijft de pathologische vondst van geactiveerde macrofagen, inslikkende erytrocyten, leukocyten, bloedplaatjes en hun voorlopercellen (Figuur 1). Dit fenomeen is een belangrijke bevinding bij patiënten met hemofagocytair syndroom, beter aangeduid als hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH). HLH is een aparte klinische entiteit die wordt gekenmerkt door koorts, pancytopenie, splenomegalie en hemofagocytose in beenmerg, lever of lymfeklieren. Het syndroom, dat ook wel histiocytische medullaire reticulose wordt genoemd, werd voor het eerst beschreven in 1939. Aanvankelijk werd gedacht dat HLH een sporadische ziekte was die werd veroorzaakt door neoplastische proliferatie van histiocyten. Vervolgens werd een familiale vorm van de ziekte (nu familiaire hemofagocytische lymfohistiocytose genoemd) beschreven. De bijna gelijktijdige ontwikkeling van fatale HLH door een vader en zoon in 1965 gaf echter aan dat infectie een rol zou kunnen spelen.
Figuur 1.
Hemofagocytose in de beenmerg van een 18-jarige vrouw met aan Epstein-Barr-virus (EBV) gerelateerde hemofagocytische lymfohistiocytose. De patiënte bezocht haar arts in september 1997 met faryngitis en een verhoogde heterofiele agglutininetiter. Bij haar werd infectieuze mononucleosis vastgesteld en haar symptomen verdwenen binnen twee weken. Ongeveer 2 maanden later had ze aanhoudende, stekende koorts en werd geelzucht; haar immunoglobuline (Ig) M tegen EBV-capside-antigeen was positief; en EBV-capside IgG en nucleair IgG waren negatief. Ze had pancytopenie en werd in het ziekenhuis opgenomen. Beenmergevaluatie onthulde een hypocellulair merg, met actieve hemofagocytose. De macrofaag in het midden van deze afbeelding lijkt “gevuld” met gefagocyteerde erytrocyten. Fagocytose van bloedplaatjes en leukocyten door macrofagen werd ook waargenomen (niet getoond). De patiënt werd behandeld met intraveneuze immunoglobuline, steroïden en cyclosporine A, maar niet met etoposide. Haar toestand verslechterde; ze had ademhalings-, nier- en leverfalen; en ze stierf aan een intracerebrale bloeding op ziekenhuisdag 34, 3 1/2 maand na haar eerste ziekte. Originele microfoto 100 X vergroting met olie-immersie, met dank aan Frank Evangelista, Beth Israel Deaconess Medical Center. Photomicrograph gepubliceerd in Blood 1999; 63: 1991 en gereproduceerd met toestemming van de uitgever.
HLH is sindsdien geassocieerd met een verscheidenheid aan virale, bacteriële, schimmel- en parasitaire infecties, evenals collageen-vasculaire ziekten en kwaadaardige aandoeningen, in het bijzonder T-cellymfomen. Deze diversiteit heeft geleid tot de suggestie dat HLH secundair aan een onderliggende medische ziekte moet worden aangeduid als reactief hemofagocytisch syndroom. De associatie tussen HLH en infectie is belangrijk omdat 1) zowel sporadische als familiale gevallen van HLH vaak worden versneld door acute infecties; 2) HLH kan infectieziekten nabootsen, zoals overweldigende bacteriële sepsis en leptospirose; 3) HLH kan de diagnose van een versnellende, behandelbare infectieziekte (zoals gerapporteerd voor viscerale leishmaniasis) verhullen; en 4) een beter begrip van de pathofysiologie van HLH kan de interacties tussen het immuunsysteem en infectieuze agentia verduidelijken.
Dit artikel beschrijft de klinische kenmerken en epidemiologie van HLH en vat de associatie met infectie; bespreekt bewijs dat dit syndroom het gevolg is van een verstoorde cellulaire immuniteit; schetst opties voor de behandeling van patiënten met infectie-gerelateerde HLH; en bespreekt kwesties die verband houden met hemofagocytose bij genetische, kwaadaardige en auto-immuunziekten. De genetische basis van hemofagocytische syndromen is in detail besproken.