Abstract

Inleiding

Coronaire bypassoperatie (CABG) is een algemeen aanvaarde behandeling bij patiënten met ernstige angina, aangezien de 1970s.1 Het verlichten van angina-symptomen is nog steeds het belangrijkste doel van CABG om een betere kwaliteit van leven te verkrijgen, evenals een verhoging van de levensverwachting (LE). Tegenwoordig worden verschillende enttechnieken gebruikt, maar in het begin werden alleen veneuze leidingen gebruikt. Hoewel tegenwoordig de voorkeur wordt gegeven aan arteriële grafts, worden 2 veneuze grafts nog steeds op grote schaal gebruikt.3 Aangezien is aangetoond dat adertransplantaat atherosclerose agressiever is dan inheemse vaatziekte (VD), blijft het erg belangrijk om dit op de lange termijn te evalueren. 6 Verder is aangetoond dat bepaalde subgroepen van patiënten mogelijk een betere LE hebben.7,8 Om deze reden hebben we de 30-jarige uitkomst bijgewerkt van de eerste 1041 opeenvolgende patiënten die een veneuze CABG ondergingen tussen 1971 en 1980. Omdat dat periode omvat bijna de hele post-procedurele levenscyclus, waren we in staat om de exacte LE van subgroepen van patiënten te berekenen en om het optreden van atherosclerose in de adertransplantaten te onderzoeken.

Methoden

Patiëntenpopulatie

De baselinekenmerken en eerdere follow-uprapporten tot 20 jaar zijn eerder in detail beschreven.9-11 Samengevat: alle 1041 opeenvolgende patiënten met ernstige ischemie die tussen 1971 en 1980 een eerste geïsoleerde veneuze CABG proc edure in het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam werden in deze studie meegenomen. Er werden geen interne borstslagadertransplantaten gebruikt. Alle patiënten ondergingen preoperatieve catheterisatie. Baseline klinische variabelen, gegevens met betrekking tot preoperatieve katheterisatie en peri-procedurele gegevens werden verzameld, indien beschikbaar en opgeslagen, eerst op een HP-85 microcomputer en later op een mainframe PDP-computer. Het eerste databaseprogramma is geschreven in BASIC.

De indicatie voor chirurgie was gebaseerd op angina pectoris, stabiel of instabiel, ongevoelig voor maximale farmacologische behandeling die op dat moment beschikbaar was (voornamelijk een combinatie van nitraten en bètablokkers; calcium antagonisten waren nog niet beschikbaar) en de bevindingen bij katheterisatie. Zowel electieve als spoedeisende chirurgische ingrepen werden opgenomen. Uitgesloten waren die patiënten die aanvullende chirurgie nodig hadden, zoals klepvervanging of aneurysmectomie. De studie voldoet aan de Verklaring van Helsinki.

Follow-up

De status van follow-up werd verkregen door de ziekenhuisdossiers en van huisartsen en burgerlijke registers in september 2007 van alle patiënten te bekijken die nog in leven waren bij de vorige follow-up in 1997. Er werden gegevens verzameld over overlijden en herhaalde coronaire revascularisatieprocedures.Patiënten werden indien nodig telefonisch gecontacteerd. De follow-up was voltooid bij 98%. Overlevingsstatus van 18 patiënten die naar het buitenland waren verhuisd, kon niet worden achterhaald en de laatst beschikbare follow-upgegevens werden gebruikt.

Statistische analyse

Cumulatieve overlevingsanalyses werden opgesteld met behulp van de Kaplan –Meier-methode. Bij de subgroepen van patiënten werd de Log-rank-test van Mantel en Haenszel gebruikt om overlevingscurves te vergelijken. De verwachte overleving in een referentiepopulatie werd berekend met behulp van leeftijds- en geslachtsspecifieke sterftegegevens uit Nederland in 1975 (www.cbs.nl), en vergeleken met de overleving bij patiënten na CABG. Aangezien de gemiddelde leeftijd van onze studiepopulatie 53 jaar was en 88% man was, werden de mortaliteitsrisico’s dienovereenkomstig gewogen. Het proportionele gevarenmodel van Cox werd gebruikt om onafhankelijke risicofactoren voor sterfte na 30 jaar te identificeren. Voorgeselecteerde basislijnkenmerken waren leeftijd, geslacht, diabetes, hypertensie, dyslipidemie, huidig roken, mate van VD en verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) (< 0,55). Om te onderzoeken of het ‘uiterlijk’ of de noodzaak van re-interventie de LE van een coronaire patiënt tijdens zijn / haar leven heeft veranderd, hebben we herhaalde revascularisatie toegevoegd als een tijdsafhankelijke covariabele in het Cox-model.

Proportionaliteit van gevaren werd grafisch getest op basis van visuele inspectie van log-log overlevingscurves, en door een formele evenredigheidstest uit te voeren op basis van Schoenfeld-residuen voor elke variabele in het model. Cox-regressieanalyses lieten geen statistisch significante interacties met de tijd zien. We hebben een lineaire krimpfactor berekend voor de regressiecoëfficiënten met bootstrapping. Een belangrijk probleem van regressiemodellering is dat de regressiecoëfficiënten worden overschat voor voorspellende doeleinden. We hebben een lineaire krimpfactor berekend voor de regressiecoëfficiënten met bootstrapping, inclusief de betrouwbaarheidsintervallen. Het verschil tussen de prestaties in de bootstrap-samples en de originele sample is een schatting van het optimisme in de schijnbare prestatie (miscalibratie). Dit verschil wordt gemiddeld om een stabiele schatting van het optimisme te krijgen. ‘Gekrompen’-coëfficiënten werden berekend door de standaardcoëfficiënten te vermenigvuldigen met de krimpfactor, die waarden tussen 0 en 1 zou kunnen aannemen. c-statistiek. De c-statistiek geeft een kwantitatieve samenvatting van het onderscheidend vermogen van een voorspellend model. Een waarde van 0,5 geeft aan dat het model geen onderscheidend vermogen heeft en een waarde van 1,0 staat voor perfecte discriminatie. De c-index is de gegeneraliseerde vorm van de c-statistiek voor gecensureerde data, 12 die specifiek censuurinformatie bevat, is redelijk en betrouwbaar.13 Kalibratie verwijst naar of het model overeenkomt met de geobserveerde kansen en werd beoordeeld met de Hosmer-Lemeshow-statistiek . Deze statistische analyses werden uitgevoerd met S-plus-software (MathSoft, Inc., Seattle WA, versie 2000).

In het multivariabele model werd meervoudige imputatie gebruikt om de 167 patiënten te behandelen bij wie de LVEF ontbrak . Het is bekend dat meerdere imputatiemethoden superieur zijn aan volledige casusanalyses.14 Voor alle tests werd een P-waarde < 0,05 (tweezijdig) als significant beschouwd.

Levensverwachting

LE nadat CABG werd berekend uit het oppervlak onder de Kaplan-Meier-curve.15 Om de exacte LE te berekenen, werden de curven verlengd tot na 30 jaar met behulp van de leeftijds- en geslachtsspecifieke sterftegegevens van de referentiepopulatie in Nederland, ervan uitgaande dat de weinige CABG-patiënten die 30 jaar hadden overleefd, vergelijkbare LE zouden hebben als hun leeftijds- en geslachtsgenoten. Onder de subgroepen van patiënten werd de Log-rank-test van Mantel en Haenszel gebruikt om de levensverwachting te vergelijken.

Resultaten

Overleving

De gemiddelde leeftijd bij de eerste operatie was 53 jaar (± 8 jaar) en 88% was man (tabel 1). Enkele VD was aanwezig bij 19% van de patiënten en LVEF was verminderd bij 27%. Diabetes kwam voor bij 9% van de patiënten, dyslipidemie bij 22%, hypertensie bij 22% en huidig roken bij 53%. De mediane follow-up was 29 jaar (spreiding 26-36 jaar). Bij de follow-up waren 196 patiënten nog in leven, van wie 10 patiënten (1%) de leeftijd van 90 jaar bereikten. De cumulatieve overlevingscijfers na 10, 20 en 30 jaar waren respectievelijk 77%, 40% en 17% (Figuur 1). Het sterftecijfer was 3,2% in het eerste jaar (inclusief 1,2% peri-operatieve sterfte), dat vervolgens daalde tot 0,9% in het derde jaar. Daarna nam de mortaliteit toe tot 4% per jaar tot het 15e jaar. Tussen 15 en 20 jaar daalde de jaarlijkse sterfte tot 3,5%, gevolgd door een verdere daling tot 2,5% per jaar na 20 jaar. Tussen 10 en 25 jaar follow-up was de overleving na CABG 10-15% lager dan in de normale populatie (gematcht voor leeftijd en geslacht).Na 25 jaar convergeerde de overleving na CABG naar die van de normale populatie.

Re-interventie

In totaal 623 coronaire re-interventies werden uitgevoerd bij 373 van de 1041 patiënten (36%). Herhaalde CABG werd uitgevoerd bij 309 patiënten, angioplastiek bij 148 patiënten en bij 64 werden zowel een re-CABG als angioplastiek uitgevoerd. Bij 35 patiënten waren ten minste drie re-interventies nodig, bij 15 patiënten vier re-interventies en bij 12 patiënten vijf re-interventies. In de eerste 3 jaar na de indexoperatie werd alleen re-CABG uitgevoerd terwijl angioplastiek nog niet beschikbaar was. Tot het 8e jaar was de jaarlijkse incidentie van re-interventie (gecorrigeerd voor het aantal risicopatiënten) 1,8% (Figuur 2). Tussen 8 en 13 jaar zijn de re-interventiepercentages meer dan verdubbeld tot 4,2% per jaar. Daarna, tot jaar 20, daalden de re-interventiepercentages tot 3% per jaar. Na 20 jaar werden herinterventieprocedures zeldzaam en bleven ze constant op 1%. De cumulatieve vrijwaring van sterfgevallen en re-interventiecijfers bedroeg respectievelijk 10, 20 en 30 jaar, 60, 20 en 6%.

Multivariabele analyse

De belangrijkste onafhankelijke voorspellers van mortaliteit waren drie-VD en verminderde LVEF (HR 1.8; 95% BI 1.6-2.1) (tabel 2). De andere onafhankelijke voorspellers waren oudere leeftijd (HR 1,04; 95% BI 1,03-1,05), twee-VD (HR 1,4; 95% BI 1,2-1,6) en linker hoofdziekte (HR 1,6 95% BI 1,4-1,8), terwijl geslacht was niet. Ook herhaalde revascularisatie, in het model gedwongen als een tijdsafhankelijke covariabele, was geen voorspeller van een lagere mortaliteit. De c-statistiek was 0,76, wat een redelijke fit van het model betekent. Om de stabiliteit van het Cox-regressiemodel voor proportionele gevaren te testen, hebben we een bootstrap-onderzoek uitgevoerd (500 replicaties) met dezelfde variabelen die in het oorspronkelijke model zijn getest. De significante variabelen in het bootstrap-model waren die geselecteerd in de oorspronkelijke analyse.

Overleving in subgroepen

Overlevingspercentages tussen mannen en vrouwen waren vergelijkbaar in de tijd (tabel 3). Een duidelijk overlevingsvoordeel werd waargenomen bij patiënten met twee-VD vergeleken met die met drie-VD (voordeel: 11 jaar na 10 jaar follow-up en 17 jaar na 20 jaar). Er was een duidelijk overlevingsvoordeel voor degenen met een normale LVEF, waarbij bijna 50% in leven bleef na 20 jaar, vergeleken met slechts 20% van degenen met een verminderde LVEF.

Levensverwachting

Discussie

Dit rapport vertegenwoordigt de langste en meest volledige follow-up up, die bijna de volledige levenscyclus omvat na een CABG-operatie, van de eerste patiënten die CABG ondergingen. De belangrijkste bevinding is dat hoewel de mortaliteit hoger is na CABG dan in de normale populatie in de eerste 15 jaar na de indexoperatie, de overlevingskansen daarna langzamer afnamen in de CABG-groep en uiteindelijk convergeerden naar de normale populatie. Of, met andere woorden, bij ongeveer de helft van de patiënten biedt CABG de patiënten een prognose die dezelfde is als bij de normale populatie. Dit levert vooral op voor mensen met een normale linkerventrikelfunctie en zonder drievoudige VD.

We waren in de unieke positie om de LE nauwkeurig te berekenen, bijna zonder aannames te doen. De totale LE na veneuze CABG was 18 jaar. We zagen dat patiënten met een normale linkerventrikelfunctie een betere LE-winst hadden van 5,4 jaar (19,3 versus 13,9 jaar) in vergelijking met patiënten met een verminderde linkerventrikelfunctie. Ook de mate van VD had een grote invloed op de prognose. Patiënten met triple VD hadden een 3,3 jaar kortere LE (15,5 vs. 18,8 jaar) dan patiënten met two-VD. Misschien niet verwacht maar de belangrijkste ziekte had geen invloed op de overleving. Deze waarnemingen geven aan dat schattingen van LE en kosteneffectiviteitsanalyses van gerandomiseerde klinische onderzoeken met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd zolang echte langetermijngegevens ontbreken. Daarom zouden echte follow-uponderzoeken op de lange termijn van gerandomiseerde onderzoeken vaker moeten worden uitgevoerd.

Een hypothese was dat herhaalde revascularisatie de LE mogelijk heeft veranderd. We hebben herhaalde interventie ingevoerd als een tijdsafhankelijke variabele in het multivariabele model en het bleek verre van significant te zijn. Een herhaalde interventie geeft dus verlichting van de symptomen, maar we konden niet aantonen dat dit de LE in positieve of negatieve zin beïnvloedde. Hoewel er geen gerandomiseerde onderzoeken bekend zijn, hebben grote registers aangetoond dat arteriële grafts de overleving significant verbeteren, vooral als een IMA werd geconstrueerd voor de LAD op het moment van de interventie.2,3

Momenteel zijn adertransplantaten nog steeds op grote schaal gebruikt in combinatie met arteriële grafts. Saphena-adertransplantaten, de leidingen die uitsluitend in onze studie werden gebruikt, waren beschermend in de eerste 7 jaar. Daarna namen zowel mortaliteit als herhaalde interventies significant toe vanwege het geleidelijke verlies van doorgankelijkheid. In een eerdere studie meldden we dat 80% van de herhaalde revascularisaties het gevolg was van het falen van de nieuwe veneuze bypass-graft.16 Bovendien kan progressie van coronaire hartziekte in inheemse vaten, vooral distaal van de adertransplantaten, de mortaliteit en morbiditeit verder verhogen. 6

Beperkingen

Onze studie heeft duidelijke beperkingen omdat de behandeling van coronaire hartziekte is veranderd en ook de risicoprofielen van de huidige populaties zijn anders. Hoewel onze onderzoekspopulatie een opeenvolgende patiëntenreeks was, was het een zeer selectieve. De gemiddelde leeftijd was 10 jaar jonger dan nu en patiënten ouder dan 70 jaar ondergingen geen operatie. Bovendien waren de wachtlijsten erg lang en, nog belangrijker, aspirine, bètablokkers, lipidenbehandeling en levensstijlveranderingen worden nu routinematig uitgevoerd, wat op dat moment niet het geval was. Bovendien waren medische ischemische behandelingen zoals calciumantagonisten toen nog niet beschikbaar.

Operatietechnieken zijn gewijzigd. Interne borstslagadertransplantaten worden zo vaak mogelijk gebruikt en deze leiding blijft langer open dan adertransplantaten met vervolgens minder herhaalde coronaire ingrepen. Bovendien waren, in tegenstelling tot de huidige kennis, in de jaren zeventig van de vorige eeuw slechts enkele risicofactoren bekend die van invloed waren op de overleving en alleen die werden verzameld. Bovendien heeft PCI, sinds de introductie van stents, met name medicijnafgevende stents, CABG voor veel indicaties vervangen en blijven alleen patiënten met complexe coronaire VD in aanmerking voor CABG.

Conclusie

Deze 30 -jaarlijks vervolgonderzoek omvat de bijna volledige levenscyclus na CABG-operatie. De totale mediane LE was 17,6 jaar. Aangezien de meerderheid van de patiënten (94%) een herhaalde interventie nodig had, concludeerden we dat de klassieke veneuze bypass-techniek een nuttige maar palliatieve behandeling is van een progressieve ziekte.

Belangenconflict: geen verklaard.