Samenvatting

We hebben prospectief klinische, laboratorium- en radiografische gegevens verzameld over door de gemeenschap verworven humaan metapneumovirus (hMPV ) infectie bij opeenvolgende volwassenen die in het ziekenhuis zijn opgenomen met longontsteking. hMPV-infectie werd gediagnosticeerd met behulp van zeer nauwkeurige reverse-transcriptie-polymerase-kettingreactieanalyse van nasofaryngeale monsters. Bij 8 (4%) van de 193 patiënten was hMPV-RNA aanwezig, allemaal gedetecteerd tijdens het griepseizoen. hMPV is een belangrijke oorzaak van longontsteking bij volwassenen.

Humaan metapneumovirus (hMPV) is een recent beschreven respiratoir virus. De meeste beschrijvingen van de klinische kenmerken van een hMPV-infectie waren gericht op kinderen, hoewel het beeld bij volwassenen langzaam opduikt. Er wordt aangenomen dat hMPV een spectrum van ziekten veroorzaakt bij volwassenen, variërend van ziekte van de bovenste luchtwegen tot buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (CAP).

De presentatie van CAP als gevolg van hMPV bij volwassenen is niet goed gekarakteriseerd, en de incidentie kan worden onderschat. We hebben een prospectieve etiologische studie uitgevoerd om de klinische, radiografische en laboratoriumkenmerken en uitkomsten van hMPV beter te beschrijven bij opeenvolgende volwassenen die met CAP in het ziekenhuis zijn opgenomen.

Methoden. Van augustus 2004 tot maart 2006 werden 300 opeenvolgende instemmende patiënten opgenomen in een prospectieve studie om de etiologie van CAP te bepalen. De studie omvatte patiënten die > 17 jaar oud waren en die wegens CAP in het ziekenhuis waren opgenomen in alle 5 ziekenhuizen in Edmonton, Canada. We sloten patiënten uit die zwanger waren, die immuungecompromitteerd waren (vanwege > 10 mg prednison / dag gedurende > 1 maand, van andere immunosuppressiva, of HIV-infectie met een CD4-celtelling van < 250 cellen / µl), of die tuberculose of cystische fibrose hadden. Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming, en de Health Research Ethics Board van de Universiteit van Alberta keurde het onderzoek goed.

Longontsteking werd gedefinieerd als een acute aandoening van de luchtwegen met ⩾ 2 van de volgende symptomen of tekenen: hoesten, productieve hoest, koorts, koude rillingen, dyspnoe, pleuritische pijn op de borst, gekraak of bronchiale ademhaling; bovendien was een opaciteit of infiltraat op de thoraxfoto vereist, geïnterpreteerd als longontsteking door een radioloog. De ernst van de symptomen werd beoordeeld op een 6-puntsschaal van 0 (geen symptoom) tot 5 (zeer ernstig symptoom), zoals elders beschreven. Om de ernst van longontsteking zelf te karakteriseren, hebben we de Pneumonia Severity Index berekend met behulp van de methoden van Fine et al. .

We verzamelden routinebloed- en sputummonsters en nasofaryngeale uitstrijkjes voor elke patiënt volgens een studieprotocol. Bij nasofaryngeale uitstrijkjes die werden ingediend voor detectie van virale pathogenen, werden eerst routinematige virale tests uitgevoerd volgens laboratoriumtestalgoritmen, waaronder directe fluorescerende antilichaamtests voor respiratoir syncytieel virus, para-influenza-virus en influenzavirus type A en B (Imagen; DakoCytomation); snelle respiratoire virusplaatculturen; en traditionele virale culturen. Naast routinematig microbiologisch en virologisch onderzoek werden nasofaryngeale monsters uitgebreid getest voor een reeks respiratoire pathogenen door nucleïnezuuramplificatietechnieken met behulp van eerder beschreven extractie- en amplificatiemethoden. In het kort, totale nucleïnezuur extractie (DNA en RNA) werd uitgevoerd van 200 µl nasofaryngeaal uitstrijkje materiaal tot een elutievolume van 100 µl met 5 µl geëlueerd nucleïnezuur gebruikt bij elke amplificatie. Nucleïnezuuramplificatietechnieken omvatten een RT-PCR ontworpen om alle lijnen en sublijnen van hMPV te amplificeren en te detecteren, evenals gevoelige en specifieke testen voor influenza A-virus, influenza B-virus, respiratoir syncytieel virus, parainfluenzavirussen 1– 4, adenovirussen, rhinovirussen, enterovirussen, coronavirussen (OC43, 229E en NL63), Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae en Legionella pneumophila. We hebben alle patiënten met een RT-PCR-resultaat positief voor hMPV in onze analyse opgenomen. De detectielimiet voor de hMPV RT-PCR is < 100 kopieën invoer voor alle hMPV-lijnen, zonder gerapporteerde kruisreactie met andere veel voorkomende respiratoire pathogenen (dwz 100% specificiteit).

Resultaten. In totaal namen 300 patiënten deel aan het onderzoek, en bij 193 werden evalueerbare nasofaryngeale monsters verzameld; deze laatste groep is onze laatste studiemonster. In totaal hadden 9 patiënten bewijs van hMPV-RNA gedetecteerd in het nasofaryngeale uitstrijkje; 1 had aanwijzingen voor co-infectie (Streptococcus pneumoniae gedetecteerd door bloedkweek) en werd daarom uitgesloten van analyse. Bij acht (4%) van de 193 patiënten werd hMPV-RNA gedetecteerd zonder bewijs van co-infectie met andere micro-organismen (d.w.z., er werden geen organismen gekweekt uit bloed- of sputummonsters of gedetecteerd door nasofaryngeaal uitstrijkjeonderzoek) en er werd aangenomen dat ze hMPV CAP hadden. Alle gevallen van hMPV-infectie deden zich voor in de periode van december tot april.

De kenmerken van de 8 patiënten met CAP als gevolg van hMPV zijn samengevat in tabel 1. Leeftijden varieerden van 31 tot 91 jaar (gemiddeld 62 jaar ), 5 (63%) van de 8 patiënten waren vrouw en alle patiënten hadden een onderliggende hart- of longziekte. De helft van de patiënten had ernstige pneumonie (gedefinieerd als een Pneumonia Severity Index klasse IV of V).

Alle patiënten met longontsteking als gevolg van hMPV hadden hoesten, kortademigheid en vermoeidheid. De hoest werd door alle 8 patiënten beschreven als “ernstig genoeg om hoestonderdrukkers nodig te hebben”, en een productieve hoest werd door 6 patiënten beschreven; 5 beschreven hun sputum als purulent. Dyspneu werd beschreven als “in ieder geval meestal” bij 4 patiënten. . Zeven patiënten meldden dat hun vermoeidheid inhield dat ze ‘de meeste tijd moe waren, alleen comfortabel in rust’. Merk op dat slechts 1 patiënt myalgieën had en slechts 1 gastro-intestinale ziekte.

Slechts 1 patiënt had koorts (orale temperatuur, > 38 ° C), en de gemiddelde temperatuur van de 8 patiënten was 37,6 ° C (bereik 36,2 ° C – 40,4 ° C). De gemiddelde ademhalingsfrequentie was 25 ademhalingen / min (bereik 20-36 ademhalingen / min), maar slechts 1 patiënt was tachypneus ( gedefinieerd als een ademhalingsfrequentie van > 30 ademhalingen / min). Desalniettemin waren de meeste patiënten hypoxisch, en slechts 2 van de 8 hadden zuurstofsaturaties in de kamerlucht van > 92%. De gemiddelde hartslag was 103 slagen / min (bereik 73-116 slagen / min) en geen enkele patiënt had een systolische bloeddruk van < 90 mm Hg .

Infiltraten konden worden gezien in de bovenste (3 patiënten), middenzone (4 patiënten) of onderste lobben (5 patiënten) van thoraxfoto’s bij opname, en bij 50% van de patiënten lieten de röntgenfoto’s multilobaire afwijkingen Slechts 3 patiënten hadden bilaterale infiltraten Kleine unilaterale pleur alle effusies werden gezien bij 4 patiënten.

Alle patiënten kregen empirische therapie met levofloxacine, in overeenstemming met de ‘pneumoniezorgkaart’ van het ziekenhuis. De gemiddelde verblijfsduur was 7 dagen (bereik, 2 – 11 dagen); geen enkele patiënt had intubatie, beademing of opname op de intensive care nodig en geen enkele patiënt stierf.

Discussie. In deze prospectieve cohortstudie ontdekten we dat hMPV verantwoordelijk was voor 4% van alle gevallen van CAP, en dat het vaker voorkwam in de wintermaanden (de gebruikelijke piek van influenza-activiteit) en de neiging had om oudere patiënten met cardiopulmonale aandoeningen te treffen. We hebben aangetoond dat de prevalentie van hMPV-pneumonie vergelijkbaar was met de eerder gerapporteerde prevalentie van 4,4% van respiratoir syncytieel viruspneumonie bij volwassenen. Onze bevindingen komen overeen met die van Hamelin et al. , die meldden dat de incidentie van hMPV-infectie bij patiënten met CAP of exacerbaties van chronische obstructieve longziekten 4,1% was, hoewel hun studiepopulatie patiënten omvatte met bewijs van co-infectie met andere pathogenen.

De prominente klinische kenmerken van hMPV longontsteking in onze steekproef omvatte ernstige (vaak productieve) hoest, kortademigheid, vermoeidheid en de afwezigheid van koorts, consistent met de meeste eerdere casusrapporten en kleine casestudy’s van hMPV-infectie bij volwassenen. Hamelin et al. beschreef koorts als een belangrijk teken bij patiënten met CAP als gevolg van hMPV (houd er nogmaals rekening mee dat zij ook patiënten omvatten met potentiële co-infecterende pathogenen, zoals S. pneumoniae en influenzavirus). In onze serie patiënten zonder detecteerbare co-infectie leek hMPV-pneumonie te onderscheiden van influenza vanwege de afwezigheid van koorts, myalgieën en gastro-intestinale symptomen – symptomen waarvan eerdere literatuur suggereert dat ze een prominente rol zouden moeten spelen bij influenza. Mocht blijken dat deze observatie wordt gerepliceerd bij bestudering in een groter cohort, dan kan eerdere herkenning van CAP door hMPV het gebruik van onnodige empirische antivirale middelen helpen voorkomen.

De uitkomst van CAP vanwege hMPV in deze studie was goed; er stierven geen patiënten of moesten worden opgenomen op een intensive care-afdeling. In tegenstelling hiermee is hMPV-infectie bij immuungecompromitteerde gastheren in verband gebracht met significante morbiditeit en mortaliteit. Een diagnose van een hMPV-infectie kan belangrijke gevolgen hebben voor de infectiebeheersing, omdat ziekenhuizen zullen willen voorkomen dat patiënten met bekende CAP vanwege hMPV bij immuungecompromitteerde patiënten worden geplaatst. Dit is relevant, gezien de recente rapporten van hMPV als oorzaak van uitbraken van luchtweginfecties op scholen, instellingen voor langdurige zorg en centra voor ondersteunde zorg.

De sterke punten van deze studie zijn onder meer de prospectieve en uitgebreide gegevens die zijn verzameld uit een cohort van opeenvolgende patiënten die in het ziekenhuis moeten worden opgenomen. Onze steekproefomvang sluit zinvolle statistische vergelijkingen met de rest van het studiecohort uit; het was echter onze bedoeling om de klinische entiteit te beschrijven, niet om de presentatie ervan te vergelijken met die van pneumonieën als gevolg van andere etiologieën. Beperkingen zijn onder meer het feit dat patiënten werden gerekruteerd uit slechts 5 ziekenhuizen en de mogelijkheid van vals-negatieve en vals-positieve hMPV-diagnoses, hoewel RT-PCR naar verluidt een uitstekende sensitiviteit en specificiteit heeft, en een recente publicatie van Falsey et al. concludeerde dat asymptomatisch dragerschap van hMPV buitengewoon ongewoon is. De mogelijkheid bestaat dat sommige patiënten een bacteriële superinfectie hadden, hoewel het feit dat koorts afwezig was en WBC’s normaal waren, dit mogelijk verzacht. Virale co-infectie was onwaarschijnlijk, gezien het gebruik van RT-PCR om veel potentiële virussen uit te sluiten.

Samengevat is hMPV een veelvoorkomende oorzaak van longontsteking bij volwassenen en vormt het 4% van alle gevallen van CAP in ons cohort. We raden routinematige tests voor hMPV aan bij volwassenen die met CAP in het ziekenhuis zijn opgenomen wanneer bekend is dat het virus circuleert, omdat vroege herkenning kan helpen de overdracht van hMPV te beperken, met name op immuungecompromitteerde gastheren.

Dankbetuigingen

We danken Carol Mangan, onze Research Nurse, voor haar onschatbare bijdrage.

Financiële steun. Alberta Heritage Foundation for Medical Research (AHFMR) en de Canadian Institutes of Health Research (salarisondersteuning voor S.R.M.); vestigingssubsidie van AHFMR aan T.J.M.

Potentiële belangenconflicten. Alle auteurs: geen conflicten.