Abstract

Chronische obstructieve longziekte, namelijk longemfyseem en chronische bronchitis, is een chronische ontstekingsreactie van de luchtwegen op schadelijke deeltjes of gassen, met als gevolg pathologische en pathofysiologische veranderingen in de longen. De belangrijkste pathofysiologische aspecten van de ziekte zijn obstructie van de luchtstroom en hyperinflatie. De mechanische eigenschappen van het ademhalingssysteem en zijn samenstellende delen worden bestudeerd door de corresponderende volumedruk (P-V) relaties te bepalen. De gevolgen van de ontstekingsreactie op de longstructuur en -functie worden weergegeven op de volumedrukrelaties.

1. Inleiding

Chronische obstructieve longziekte (COPD), een veel voorkomende te voorkomen en behandelbare ziekte, wordt gekenmerkt door een aanhoudende beperking van de luchtstroom die meestal progressief is en geassocieerd met een versterkte chronische ontstekingsreactie in de luchtwegen en de longen op schadelijke deeltjes of gassen. Luchtwegbeperking wordt toegeschreven aan drie verschillende mechanismen: (1) gedeeltelijke blokkering van het lumen (bijvoorbeeld als gevolg van overmatige slijmproductie die halfvaste pluggen vormt), (2) verdikking van de luchtwegwand, die optreedt als gevolg van oedeem of spierhypertrofie, en ( 3) afwijking van het weefsel rond de luchtwegen (vernietiging van het parenchym en vernauwing van de luchtweg door verlies van radiale tractie). Beide entiteiten van COPD, namelijk chronische bronchitis en emfyseem, worden gekenmerkt door de eerste mechanismen. Chronische bronchitis wordt gekenmerkt door gedeeltelijke blokkering van het lumen en verdikking van de luchtwegwand, terwijl emfyseem door radiaal tractieverlies.

De meest voorkomende risicofactor voor COPD is sigarettenrook. Sigarettenrokers vertonen een hogere prevalentie van ademhalingssymptomen en longfunctiestoornissen dan niet-rokers. Als gevolg hiervan is de jaarlijkse afname van FEV1 hoger dan de verwachte afname van FEV1 bij afnemende leeftijd. Passieve blootstelling aan rook is ook een belangrijk aspect van de ziekte. We moeten rekening houden met de beroepsmatige blootstelling, inclusief organisch en anorganisch stof, chemische agentia en dampen, en natuurlijk de vervuiling binnenshuis door de biomassa tijdens het koken en verwarmen in slecht geventileerde huizen.

2. COPD Pathologie

Pathologische veranderingen worden gevonden in grote en kleine luchtwegen, in het parenchym en het longvaatstelsel, als gevolg van herhaald letsel en herstel. De ontstekingsreactie kan genetisch bepaald zijn, of kan worden veroorzaakt door schadelijke deeltjes, zoals sigarettenrook. Sommige patiënten ontwikkelen echter COPD zonder blootstelling aan sigarettenrook. De oxidatieve stress en de onbalans tussen proteasen en antiproteasen, die een rol spelen bij de bescherming van bindweefsel tegen afbraak, versterken de ontstekingsreactie van de ziekte. De ontstekingsreactie wordt verergerd door de inflammatoire cellen CD8 + cytotoxische Tc1-lymfocyten en de inflammatoire mediatoren (chemotactische factoren, pro-inflammatoire cytokines en groeifactoren).

Een scenario dat in experimentele verkenning is, legt een aantrekkelijk model bloot voor het initiëren van ontsteking, dat oxidatieve DNA-schade van LEBC’s en immuunrespons van de gastheer omvat. Volgens dat induceren schadelijke deeltjes oxidatieve DNA-schade van de longepitheliale barrièrecellen (LEBC’s) en worden de verworven mutaties uitgedrukt op het microsatelliet-DNA-niveau van LEBC’s. De veranderde LEBC’s worden door dendritische cellen (DC’s) herkend als ‘niet-zelf’ DC’s die met de nieuwe informatie naar de lymfeklieren reizen en deze aan de naïeve T-lymfocyten presenteren, waarna een overheersende CD8 + cytotoxische T-lymfocytproliferatie plaatsvindt. lymfocyten maken perforine en granzymes vrij en trekken de veranderde LEBC’s aan, waardoor cascades van celdood worden geactiveerd.

3. Pathofysiologische aspecten bij COPD

3.1. Obstructie van de luchtstroom

Luchtstroom tijdens uitademing is het resultaat van het evenwicht tussen de elastische terugslag van de longen die de doorstroming bevordert en de weerstand van de luchtwegen die de doorstroming beperkt. De factoren die leiden tot de obstructie van het lumen en de verhoogde weerstand, met als gevolg van stroombeperking, zijn de aanwezigheid van afscheidingen, de verhoogde tonus van bronchiale gladde spieren, de hypertrofie van submucosale klieren en het uitsteeksel naar het interne deel van het lumen van het dorsale deel van de luchtpijp tijdens expiratie. Deze factoren zijn betrokken bij de luchtstroom o constructie vanwege het grote verschil tussen intraluminale druk en de druk in de omgeving. Het verlies van elastische terugslag over de wand van de kleine luchtwegen, als gevolg van de vermindering van elastisch weefsel in het longparenchym, is vooral duidelijk bij emfyseem. De afwezigheid van kraakbeen in de wand van de kleine perifere luchtwegen draagt verder bij aan het verlies van de elastische terugslag.Van patiënten met COPD wordt gezegd dat ze stroombeperkt zijn wanneer de uitademingsstroom die ze genereren tijdens getijdenademhaling de maximaal mogelijke stroom vertegenwoordigt die ze bij dat volume kunnen genereren. Bij patiënten met beperkte doorstroming is de tijd die beschikbaar is voor het legen van de longen (expiratoire tijd) tijdens spontane ademhaling vaak onvoldoende om het eindexpiratoire longvolume (EELV) te laten afnemen tot het natuurlijke relaxatievolume. Dit leidt tot hyperinflatie van de longen.

3.2. Hyperinflatie

Het verlies van de elastische terugslag, vooral in het geval van emfyseem, het feit dat de COPD-patiënt ‘een hoger niveau’ inademt, wat betekent dat de functionele tests een functionele restcapaciteit (FRC) laten zien die overtreft de voorspelde, om de luchtwegen open te houden en de luchtinsluiting tijdens voortijdige sluiting zijn allemaal aspecten van longhyperinflatie.

Bij normale proefpersonen benadert het longvolume aan het einde van de expiratie het relaxatievolume van het ademhalingssysteem Bij patiënten met obstructie van de luchtstroom kan het eindexpiratoire longvolume echter groter zijn dan de voorspelde FRC. Het ledigen van de longen wordt inderdaad vertraagd en de expiratie wordt onderbroken door de volgende inademingsinspanning, voordat de patiënt het statische evenwichtsvolume heeft bereikt. wordt dynamische hyperinflatie genoemd en wordt beïnvloed door VT, expiratietijd, weerstand en compliantie. Het wordt ook intrinsieke positieve end-expiratoire druk (auto-PEEP) genoemd en werd voor het eerst beschreven door Bergman in 1972 en d Johnson et al. in 1975 en vertegenwoordigt de positieve intrapulmonale druk aan het einde van de uitademing. De aanwezigheid van auto-PEEP betekent dat de inademingsspieren eerst de gecombineerde binnenwaartse terugslag van de long en de borstwand moeten overwinnen voordat de inademingsstroom kan worden geïnitieerd. Auto-PEEP fungeert dus in wezen als een inspiratoire drempelbelasting en is gemeten als 6–9 cmH2O tijdens rustige ademhaling in rust bij klinisch stabiele maar hyperinflated COPD-patiënten.

Tijdens perioden van ernstige luchtstroomobstructie verhogen verhoogde uitademingsinspanningen eenvoudig de alveolaire druk zonder de uitademingsluchtstroom te verbeteren. Wanneer het ademvolume (VT) toeneemt of de uitademingstijd kort is vanwege een hoge ademhalingsfrequentie, kan de long niet leeglopen tot zijn gebruikelijke rustevenwicht tussen ademhalingen. Deze verhoging van de alveolaire druk en het longvolume leidt tot verschillende gebeurtenissen die de dynamische toestand van de long beïnvloeden. De ademhaling vindt plaats nabij de totale longcapaciteit. Getijdenademhaling tijdens een exacerbatie bij een patiënt met COPD kan als gevolg van dynamische hyperinflatie naar boven worden verschoven tot dichtbij de totale longcapaciteit.

Hyperinflatie heeft nadelige effecten op de functie van het middenrif, waardoor het ademhalingswerk toeneemt. Allereerst wordt het diafragma naar een afgeplatte positie verplaatst, wat resulteert in een afname van de aanhechtingszone tussen het diafragma en de buikwand. Ten tweede zijn de spiervezels van het afgeplatte diafragma korter en zijn ze minder in staat om inademingsdrukken te genereren die de transpulmonale druk zullen overweldigen. De positieve druk in de hyper-opgeblazen long verhoogt de gemiddelde intrathoracale druk en zorgt ervoor dat de inademingsspieren werken op een hoger dan het rustlongvolume. De sarcomeerlengte van het diafragma bij COPD-patiënten is korter en indirect evenredig met de TLC en de RV. Deze aanpassing verbetert het vermogen van het diafragma om kracht te genereren in “hogere longvolumes”. De ideale lengte van de inademingsspieren tijdens relaxatie wordt geacht dichtbij het niveau van het restvolume (RV) te liggen. Bij COPD-patiënten is vanwege hyperinflatie de lengte van de spiervezels echter nog korter. Bovendien is er een toename van het relatieve aandeel van de type I-vezels die bestand zijn tegen trage spiertrekkingen en vermoeidheid en een toename van de mitochondriale concentratie en efficiëntie van de elektronentransportketen die de oxidatieve capaciteit verbetert, zijn andere structurele aanpassingen aan chronische intrinsieke mechanische belasting. Als gevolg hiervan is de ontwikkelingskracht die door de spieren wordt geproduceerd wordt nog meer verminderd ten koste van een aanzienlijk mechanisch nadeel dat de ademhalingsspierfunctie verder verslechtert, waardoor het diafragma zwakker wordt.

De ademhalingsspieren passen zich gedeeltelijk aan chronische hyperinflatie aan om hun krachtgenererend vermogen te behouden tijdens rustademhaling Tijdens COPD-exacerbaties kunnen deze aanpassingen overweldigd raken Verminderde inademingsspieren worden onderhevig aan verhoogde elastische belasting, wat betekent dat ze bij een gegeven volumeverandering meer inspanning vergen. Acute dynamische hyperinflatie verkort de inademingsspieren, met name het middenrif, verder en veroorzaakt functionele spierzwakte. Blootstelling aan oxidatieve stress en lokale activering van proteasen kan ook resulteren in diafragmatisch letsel tijdens perioden van verhoogde inademingsbelasting en resulteren in inademingsspierstoornissen.Het netto-effect van deze verhoogde belasting en functionele zwakte van de inademingsspieren is dat de inspanning die nodig is voor het inademen van de getijden een relatief hoge fractie vertegenwoordigt van de maximaal mogelijke inspanning die de patiënt kan ontwikkelen bij dat longvolume.

4 . Longconformiteit

Het ademhalingssysteem dankt zijn elastische eigenschap aan de functie van de ademhalingsspieren, die het hele systeem voorzien van het nodige drukverschil zodat lucht in de luchtwegen stroomt. De statische mechanische eigenschappen van het ademhalingssysteem en zijn samenstellende delen worden bestudeerd door de overeenkomstige druk-volume (P-V) relaties te bepalen. De P-V-curves die worden verkregen als het volume wordt veranderd in progressieve stappen van restvolume (RV) naar totale longcapaciteit (TLC) en weer terug, zijn lussen. De elastische eigenschappen van de long en borstwand en de veranderingen in longeenheden tussen inflatie en deflatie zijn verantwoordelijk voor de aanwezigheid van deze lussen. De longelasticiteit wordt weergegeven door de statische volumedrukcurve. Het feit dat de P-V-curve niet-lineair is, betekent praktisch dat naarmate het longvolume toeneemt, de elastische elementen hun grenzen van uitzetbaarheid naderen.

Bij COPD, vanwege de rustende en dynamische hyperinflatie die gelijk is aan een verdere toename van het eindexpiratoire longvolume (EELV), dringt het inspanningsvolume (VT) het bovenste alineaire uiterste van de de PV-curve van het ademhalingssysteem waar sprake is van verhoogde elastische belasting. Bij COPD wordt het vermogen om VT verder uit te breiden verminderd, zodat het inspiratoir reservevolume (IRV) wordt verminderd. In tegenstelling tot gezondheid wordt de gecombineerde terugslagdruk van de longen en de borstwand bij hyper-opgeblazen patiënten met COPD naar binnen gericht tijdens zowel rust als inspanning. Dit resulteert in een inademingsdrempelbelasting op de ademhalingsspieren (Figuur 1). Intrapulmonale drukken keren niet terug naar nul, wat op deze manier de auto-PEEP vertegenwoordigt die de inademingsspieren extra belast. Tijdens de daaropvolgende ademhalingscyclus moet auto-PEEP worden overwonnen om een inademingsstroom te genereren.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figuur 1

Druk-volume (PV) relaties van het totale ademhalingssysteem in (a) normaal en (b) chronische obstructieve longziekte (COPD). Getijden-P-V-curven tijdens rust en tijdens inspanning worden weergegeven. Bij COPD-personen is er een reset van het ontspanningsvolume van het ademhalingssysteem naar een hoger niveau dan bij gezonde personen. Hyperinflatie bij COPD leidt tot verhoogde EELV, RV en een overeenkomstige afname van IRV, in vergelijking met een normale toestand. In tegenstelling tot normale long, wordt de gecombineerde terugslagdruk van de longen en de borstwand bij hyperinflatie naar binnen gericht tijdens rust en tijdens inspanning. Dit resulteert in een inspiratoire drempelbelasting van de inademingsspieren met als gevolg een afname van de apposition zone (weergegeven in P-V curve (b) tijdens rust en inspanning). EELV: eindexpiratoir longvolume, RV: restvolume, IRV: inspiratoir reservevolume, TLC: totale longcapaciteit. Van O’Donnell en Laveneziana.

De statische compliantie (C) van de long is de verandering in longvolume per eenheid verandering in de transpulmonale druk; dat wil zeggen, het drukverschil tussen de binnenkant van de longblaasjes en het pleurale oppervlak van de longen dat nodig is om een bepaalde verandering in het luchtvolume in de longen te beïnvloeden: waar is de compliantie, is de verandering in longvolume en is de verandering in de transpulmonale druk.

Strikt genomen is de transpulmonale druk gelijk aan de druk in de luchtpijp minus de intrapleurale druk. Het is dus het drukverschil over de hele long. De druk in de longblaasjes is echter hetzelfde als de druk in de luchtwegen (inclusief de luchtpijp) aan het begin of aan het einde van elke normale ademhaling. Dat wil zeggen, de eindexpiratoire of eindexpiratoire alveolaire druk is 0 cm H2O. Daarom kan aan het begin of aan het einde van elke longinflatie de alveolaire opzwellende druk worden aangeduid als de transpulmonale druk.

Het volume dat overeenkomt met nuldruk (0 cm H2O) is het rustvolume van het ademhalingssysteem, waar de druk ter hoogte van de mond 0 cm H2O is. Dit is het niveau van functionele restcapaciteit (FRC) waarbij er geen luchtstroom in de luchtwegen is en de druk ter hoogte van de mond bij het uitvoeren van spirometrische onderzoeken gelijk is aan de luchtweg en de alveolaire druk (0 cm H2O). In de P-V-curve vertegenwoordigt de horizontale afstand vanaf het punt 0 de elastische druk van het hele ademhalingssysteem (), die negatief is onder de FRC en positief boven het FRC-niveau (Figuur 2).Het drukverschil tussen de druk ter hoogte van de mond en de atmosferische druk vertegenwoordigt de druk die nodig is om het ademhalingssysteem uit te zetten tijdens de ademhalingscyclus.

Figuur 2

Quasistatische PV-curve van het ademhalingssysteem, met een spirogram met onderverdelingen van het longvolume . ERV: expiratoir reservevolume, IC: inspiratoir vermogen, VC: vitale capaciteit. Aangepast van Agostini en Hyatt.

De lusvormige PV-curve betekent praktisch dat naarmate het longvolume toeneemt, de elastische elementen hun grenzen van uitzetbaarheid naderen en een gegeven verandering in transpulmonale druk kleinere en kleinere toenames produceert in longvolume. Als resultaat is de compliantie van de long het minst bij hoge longvolumes en het grootst naarmate het restvolume (RV) wordt benaderd. Een long met een hoge compliantie zet zich in grotere mate uit dan een long met een lagere compliantie wanneer beide worden blootgesteld aan dezelfde toename van de transpulmonale druk. Hyperinflatie en getijdenademhaling in de richting van de totale longcapaciteit dwingen het ademhalingssysteem om te werken op het vlakkere deel van de compliantiecurve waar progressieve drukverhogingen kleinere incrementele volumeveranderingen genereren.

De longcompliantie wordt normaal gemeten als statisch, wanneer de longen staan stil. De uitzetbaarheid die wordt geschat tijdens normale ademademhaling op basis van metingen van longvolume en slokdarmdruk aan het einde van de inademing en uitademing, wanneer de longen schijnbaar stationair zijn, heeft als resultaat een index, die dynamische compliantie wordt genoemd. Bij proefpersonen met gezonde longen leveren de twee metingen vergelijkbare resultaten op.

Aangezien de druk-volumecurve van de long een schatting vereist van de drukken in de luchtwegen en rond de long, kan dit worden verkregen door meting van de slokdarmdruk. Een kleine ballon aan het uiteinde van de katheter wordt door de neus of mond naar beneden gevoerd en het verschil tussen de mond en de slokdarmdruk wordt geregistreerd terwijl de patiënt in stappen van 1 liter uitademt van de totale longcapaciteit (TLC) naar RV.

Enkele factoren die de statische longcompliantie beïnvloeden (inclusief emfyseem) worden vermeld in tabel 1.

5. P-V-curve en emfyseem

De meeste vroege onderzoeken die de P-V-relatie bij COPD beschrijven, werden gedaan om de ernst van emfyseem vast te stellen en vast te stellen. CT was echter handiger als methode. Het merendeel van de vroege onderzoeken werd gedaan bij spontaan ademende COPD-proefpersonen.

Gibson et al. vond dat de factor was verhoogd bij COPD-patiënten. De factor beschrijft de concaviteit van de exponentiële fit en is onafhankelijk van het longvolume. Daarom betekent een toename van het feit dat de curve concaaf is in de richting van de drukas, ongeacht zijn positie. Dit werd bevestigd door de studie van Greaves en Colebatch die normale en emfysemateuze longen bestuderen. Ze ontdekten dat wanneer emfyseem aanwezig was, werd verhoogd met meer dan twee standaarddeviaties boven de gemiddelde voorspelde waarde voor leeftijd. Ze vonden ook een directe relatie tussen en de gemiddelde alveolaire grootte. Osborne et al. bestudeerde de relatie tussen en de gemiddelde alveolaire grootte bij emfysemateuze longresectie. Ze ontdekten dat dit correleert met de ernst van COPD totdat de bijdrage van grote luchtruimten aan de vorm van de curve verloren ging als gevolg van het sluiten van de luchtwegen.

Compliantie is verhoogd bij obstructieve longziekte zoals longemfyseem, minder bij astma en in mindere mate bij chronische bronchitis.Bij emfyseem wordt de elastische terugslag verminderd en wordt de P-V-curve naar boven en naar links verschoven. Dit komt door het verlies van elastisch weefsel als gevolg van vernietiging van de alveolaire wand. Bij chronische bronchitis zonder emfyseem kan de P-V-curve normaal zijn omdat het parenchym minimaal wordt beïnvloed.

In de praktijk heeft het meten van de therapietrouw en het resultaat daarvan een beperkte klinische waarde. Zoals eerder vermeld, is de resulterende curve niet lineair en wordt de waarde van de conformiteit gemeten volgens de verandering in druk. De meting boven het niveau van FRC, die de TLC nadert, toont lagere waarden van compliantie en verhoogde longstijfheid vanwege de collageenvezels in het longparenchym, die de longuitzetting in grote volumes beïnvloeden. De meting van de compliantie moet dus dichtbij het FRC-niveau worden uitgevoerd, anders hebben de resultaten dicht bij de TLC- en RV-niveaus een beperkte klinische waarde.

De natuurlijke geschiedenis van de ontwikkeling van longhyperinflatie in COPD-patiënten geven volgens klinische ervaring aan dat het een verraderlijk proces is dat zich gedurende tientallen jaren voordoet. Het lijkt erop dat RV de eerste volumecomponent is die toeneemt, als gevolg van een verhoogde luchtwegsluiting. EELV neemt daarna toe, wat de effecten van EFL en verandering in de longmechanica weerspiegelt, en uiteindelijk neemt de TLC toe naarmate de long compliantie toeneemt. Het is echter aannemelijk dat het tijdsverloop van verandering in de verschillende volumecompartimenten zeer variabel is tussen patiënten.

De P-V-curve vertoont verschillende configuratie tijdens de ademhalingscyclus, dat wil zeggen tijdens inademing en uitademing. Dit fenomeen wordt hysterese genoemd en is een eigenschap van elastische structuren. Het verschil in configuratie ontstaat doordat er dichtbij de RV (kleine longvolumes) meer druk nodig is tijdens inademing om de kleine distale luchtwegen te openen. Bij grotere longvolumes wordt het verschijnsel hysterese mogelijk toegeschreven aan de weerstand van elastische vezels in het parenchym.

6. Conclusie

De statische en dynamische studies van de long bij chronische obstructieve longziekte verschillen naargelang de pathologische aspecten van de ziekte. Het verlies van elastische terugslag van de long beïnvloedt het drukverschil tussen het inwendige van de longblaasjes en het pleurale oppervlak van de longen, dat wil zeggen de transpulmonale druk. Het resultaat is dat een long met een hoge therapietrouw, zoals de emfysemateuze long, in grotere mate uitzet dan die met een lage therapietrouw, wanneer beide worden blootgesteld aan dezelfde toename van de transpulmonale druk.