KLINISCHE FARMACOLOGIE

De betrokkenheid van low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) bij atherogenese is goed gedocumenteerd in klinische en pathologische studies, evenals in vele dierproeven. Epidemiologische en klinische studies hebben aangetoond dat hoge LDL-C en lage high-density lipoproteïne cholesterol (HDLC) beide geassocieerd zijn met coronaire hartziekte. Het risico op het ontwikkelen van coronaire hartziekte is echter continu en gegroepeerd over het bereik van cholesterolspiegels en er treden veel coronaire voorvallen op bij patiënten met totaalcholesterol (totaal-C) en LDL-C aan de onderkant van dit bereik.

Van MEVACOR is aangetoond dat het zowel normale als verhoogde LDL-C-concentraties verlaagt. LDL wordt gevormd uit lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL) en wordt voornamelijk gekataboliseerd door de LDL-receptor met hoge affiniteit. Het mechanisme van het LDL-verlagende effect van MEVACOR kan zowel een verlaging van de VLDL-C-concentratie als inductie van de LDL-receptor inhouden, wat leidt tot een verminderde productie en / of een verhoogd katabolisme van LDL-C. Apolipoproteïne B daalt ook aanzienlijk tijdens de behandeling met MEVACOR. Aangezien elk LDL-deeltje één molecuul apolipoproteïne B bevat en omdat er weinig apolipoproteïne B wordt aangetroffen in andere lipoproteïnen, suggereert dit sterk dat MEVACOR niet alleen het verlies van cholesterol uit LDL veroorzaakt, maar ook de concentratie van circulerende LDL-deeltjes verlaagt. Bovendien kan MEVACOR een toename van de variabiliteit in HDL-C produceren en VLDL-C en plasmatriglyceriden (TG) bescheiden verlagen (zie Tabellen II-IV onder Klinische onderzoeken). De effecten van MEVACOR op Lp (a), fibrinogeen en bepaalde andere onafhankelijke biochemische risicomarkers voor coronaire hartziekten zijn onbekend.

MEVACOR is een specifieke remmer van HMG-CoA-reductase, het enzym dat de omzetting van HMG- katalyseert. CoA voor mevalonaat. De omzetting van HMG-CoA in mevalonaat is een vroege stap in de biosyntheseroute voor cholesterol.

Farmacokinetiek

Lovastatine is een lacton dat in vivo gemakkelijk wordt gehydrolyseerd tot het overeenkomstige α-hydroxyzuur, een sterk remmer van HMG-CoAreductase. Remming van HMG-CoA-reductase is de basis voor een assay in farmacokinetische studies van de α-hydroxyzuurmetabolieten (actieve remmers) en, na basehydrolyse, actieve plus latente remmers (totale remmers) in plasma na toediening van lovastatine.

Na een orale dosis van 14C-gelabeld lovastatine bij de mens, werd 10% van de dosis uitgescheiden in de urine en 83% in de feces. Dit laatste vertegenwoordigt geabsorbeerde geneesmiddelequivalenten die in de gal worden uitgescheiden, evenals elk niet-geabsorbeerd geneesmiddel. Plasmaconcentraties van totale radioactiviteit (lovastatine plus 14C-metabolieten) bereikten een piek na 2 uur en daalden snel tot ongeveer 10% van de piek 24 uur na toediening. De absorptie van lovastatine, geschat ten opzichte van een intraveneuze referentiedosis, in elk van de vier geteste diersoorten, bedroeg gemiddeld ongeveer 30% van een orale dosis. In dierstudies had lovastatine na orale toediening een hoge selectiviteit voor de levering, waar het aanzienlijk hogere concentraties bereikte dan bij niet-doelproeven. Lovastatine ondergaat uitgebreide first-pass-extractie in de lever, de belangrijkste plaats van actie, met daaropvolgende uitscheiding van geneesmiddelequivalenten in de gal. Als gevolg van uitgebreide hepatische extractie van lovastatine is de beschikbaarheid van het geneesmiddel in de algemene circulatie laag en variabel. In een onderzoek met een enkele dosis bij vier hypercholesterolemische patiënten werd geschat dat minder dan 5% van een orale dosis lovastatine de algemene circulatie bereikt als actieve remmers. Na toediening van lovastatine-tabletten was de variatiecoëfficiënt, gebaseerd op de variabiliteit tussen proefpersonen, ongeveer 40% voor de oppervlakte onder de curve (AUC) van de totale remmende activiteit in de algemene bloedsomloop.

Zowel lovastatine als zijn α-hydroxyzuur metabolieten zijn in hoge mate gebonden (> 95%) aan menselijke plasma-eiwitten. Dierstudies hebben aangetoond dat lovastatine de bloed-hersen- en placentabarrières passeert.

De belangrijkste actieve metabolieten die in menselijk plasma aanwezig zijn, zijn het α-hydroxyzuur van lovastatine, zijn 6 “-hydroxyderivaat en twee andere metabolieten. Piekplasmaconcentraties van zowel actieve als totale remmers werden bereikt binnen 2 tot 4 uur na toediening van de dosis. Hoewel het aanbevolen therapeutische dosisbereik 10 tot 80 mg / dag is, werd de lineariteit van de remmende activiteit in de algemene bloedsomloop vastgesteld door een onderzoek met een enkele dosis waarbij lovastatine-tabletten werden gebruikt hoog als 120 mg. Met een eenmaal daags doseringsregime bereikten de plasmaconcentraties van totale remmers over een doseringsinterval een steady state tussen de tweede en derde dag van de therapie en waren ongeveer 1,5 keer die na een enkelvoudige dosis. Whenlovastatine werd gegeven onder nuchtere omstandigheden , waren de plasmaconcentraties van totaal-remmers gemiddeld ongeveer tweederde van de concentraties die werden aangetroffen bij toediening van lovastatine onmiddellijk na een standaard testmaaltijd.

In een onderzoek bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 10-30 ml / min) waren de plasmaconcentraties van totaal-remmers na een enkele dosis lovastatine ongeveer tweemaal zo hoog als die bij gezonde vrijwilligers.

In een studie met 16 oudere patiënten tussen 70-78 jaar die MEVACOR 80 mg / dag kregen, was de gemiddelde plasmaspiegel van HMG-CoAreductase-remmende activiteit met ongeveer 45% verhoogd vergeleken met 18 patiënten tussen 18-30 jaar leeftijd (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Geriatrisch gebruik).

Hoewel het mechanisme niet volledig wordt begrepen, is aangetoond dat cyclosporine de AUC van HMG-CoA-reductaseremmers verhoogt. De toename van de AUC van lovastatine en lovastatinezuur is vermoedelijk gedeeltelijk het gevolg van remming van CYP3A4.

Het risico op myopathie wordt verhoogd door hoge niveaus van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in het plasma. Sterke CYP3A4-remmers kunnen de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit verhogen en het risico op myopathie vergroten (zie WAARSCHUWINGEN, Myopathie / Rabdomyolyse en VOORZORGSMAATREGELEN: DRUG-INTERACTIES).

Lovastatine is een substraat voor cytochroom P450 isovorm 3A4 (CYP3A4) (zie VOORZORGSMAATREGELEN: DRUG-INTERACTIES). Grapefruitsap bevat een of meer componenten die CYP3A4 remmen en die de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, kunnen verhogen. In één onderzoek1 consumeerden 10 proefpersonen 200 ml grapefruitsap van dubbele sterkte (één blikje bevroren concentraat verdund met één in plaats van drie blikjes water) driemaal daags gedurende 2 dagen en nog eens 200 ml grapefruitsap van dubbele sterkte samen met en 30 en 90 minuten. na een enkele dosis van 80 mg lovastatine op de derde dag. Dit regime van grapefruitsap resulteerde in een gemiddelde toename van de serumconcentratie van lovastatine en zijn α-hydroxyzuurmetaboliet (gemeten aan de hand van het oppervlak onder de concentratie-tijdcurve) van respectievelijk 15-voudig en 5-voudig. proefpersonen consumeerden gedurende 3 opeenvolgende dagen één 8 oz glas enkelsterke grapefruitsap (één blik bevroren concentraat verdund met drie blikjes water) bij het ontbijt en een enkele dosis van 40 mg lovastatine op de avond van de derde dag. Dit regime van grapefruitsap resulteerde in een gemiddelde toename van de plasmaconcentratie (zoals gemeten aan de hand van het oppervlak onder de concentratie-tijdcurve) van actieve en totale HMG-CoA-reductaseremmende activiteit van respectievelijk 1,34-voudig en 1,36-voudig, en van lovastatine en zijn α-hydroxyzuurmetaboliet van respectievelijk 1,94-voudig en 1,57-voudig. Het effect van hoeveelheden grapefruitsap tussen de hoeveelheden grapefruitsap die in deze twee onderzoeken naar de farmacokinetiek van lovastatine zijn gebruikt, is niet onderzocht.

TABEL I: Het effect van andere geneesmiddelen op de blootstelling aan lovastatine wanneer beide gelijktijdig werden toegediend

Klinische onderzoeken bij volwassenen

Van MEVACOR is aangetoond dat het zeer effectief is bij het verlagen van de totale C en LDL-C bij heterozygote familiaire en niet-familiale vormen van primaire hypercholesterolemie en bij gemengde hyperlipidemie. Een duidelijke respons werd waargenomen binnen 2 weken en de maximale therapeutische respons trad op binnen 4-6 weken. De respons bleef gehandhaafd tijdens voortzetting van de therapie. Eenmalige dagelijkse doses die ’s avonds werden gegeven, waren effectiever dan dezelfde dosis die’ s morgens werd gegeven, misschien omdat cholesterol voornamelijk ’s nachts wordt gesynthetiseerd.

In multicenter, dubbelblinde onderzoeken bij patiënten met familiaire of niet-familiaire hypercholesterolemie, werd MEVACOR , toegediend in doses variërend van 10 mg qpm tot 40 mg tweemaal daags, werd vergeleken met placebo. MEVACOR verlaagde consistent en significant de plasma totaal-C, LDL-C, totaal-C / HDL-Cratio en LDLC / HDL-C ratio. Bovendien produceerde MEVACOR verhogingen van variabele grootte in HDL-C en een bescheiden verlaging van VLDL-C en plasma-TG (zie Tabellen II tot en met IV voor dosis-responsresultaten). De resultaten van een studie bij patiënten met primaire hypercholesterolemie worden weergegeven in tabel II.

TABEL II: MEVACOR vs. placebo (gemiddelde procentuele verandering vanaf baseline na 6 weken)

MEVACOR was vergeleken met colestyramine in een gerandomiseerde open parallelle studie. De studie werd uitgevoerd bij patiënten met hypercholesterolemie die een hoog risico liepen op een hartinfarct. Samenvattende resultaten worden weergegeven in Tabel III.

TABEL III: MEVACOR vs. cholestyramine (procentuele verandering ten opzichte van baseline na 12 weken)

MEVACOR werd bestudeerd in gecontroleerde onderzoeken bij hypercholesterolemische patiënten met gecontroleerde niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus met een normale nierfunctie. Het effect van MEVACOR op lipiden en lipoproteïnen en het veiligheidsprofiel van MEVACOR waren vergelijkbaar met dat aangetoond in onderzoeken bij niet-diabetici. MEVACOR had geen klinisch belangrijk effect op de glykemische controle of op de dosisvereisten van orale hypoglykemische middelen.

Expanded Clinical Evaluatie van Lovastatin (EXCEL) -studie

TABEL IV: MEVACOR vs. placebo (procentuele verandering ten opzichte van de basislijn – gemiddelde waarden tussen week 12 en 48)

Luchtmacht / Texas coronaire atherosclerose Preventiestudie (AFCAPS / TexCAPS)

De Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS / TexCAPS), een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, primaire preventiestudie, toonde aan dat behandeling met MEVACOR het aantal acute ernstige coronaire voorvallen (samengesteld eindpunt van myocardinfarct, instabiele angina pectoris en plotselinge hartdood) vergeleken met placebo tijdens een mediane follow-up van 5,1 jaar. Deelnemers waren mannen van middelbare en oudere leeftijd (leeftijd 45-73) en vrouwen (leeftijd 55-73) zonder symptomatische cardiovasculaire aandoeningen met een gemiddeld tot matig verhoogd totaal-C en LDL-C, onder het gemiddelde HDL-C, en die een hoog risico liepen gebaseerd op verhoogde totaal-C / HDL-C. Naast leeftijd had 63% van de deelnemers ten minste één andere risicofactor (baseline HDL-C < 35 mg / dL, hypertensie, familiegeschiedenis, roken en diabetes).

AFCAPS / TexCAPS ingeschreven 6.605 deelnemers (5.608 mannen, 997 vrouwen) op basis van de volgende lipidencriteria: totaal-C-bereik van 180-264 mg / dL, LDL-C-bereik van 130-190 mg / dL, HDL -C van ≤ 45 mg / dL voor mannen en ≤ 47 mg / dL voor vrouwen, en TG van ≤ 400 mg / dL. De deelnemers werden behandeld met standaardzorg, inclusief dieet, en ofwel MEVACOR 20-40 mg per dag (n = 3.304) of placebo (n = 3.301). Ongeveer 50% van de met MEVACOR behandelde deelnemers werd getitreerd tot 40 mg per dag wanneer hun LDL-C > 110 mg / dL bleef bij de startdosis van 20 mg.

MEVACOR verminderde het risico op een eerste acute ernstige coronaire gebeurtenis, het primaire werkzaamheidseindpunt, met 37% (MEVACOR 3,5%, placebo 5,5%; p < 0,001; Figuur 1). Een eerste acuut ernstig coronair event werd gedefinieerd als myocardinfarct (54 deelnemers aan MEVACOR, 94 aan placebo) of instabiele angina (54 vs. 80) of plotselinge hartdood (8 vs. 9).Bovendien verminderde MEVACOR onder deze secundaire eindpunten het risico op instabiele angina met 32% (1,8 versus 2,6%; p = 0,023), op een myocardinfarct met 40% (1,7 versus 2,9%; p = 0,002) en op revascularisatieprocedures (bijv. coronaire bypass-transplantatie of percutane transluminale coronaire angioplastiek) met 33% (3,2 vs. 4,8%; p = 0,001). Trends in risicovermindering geassocieerd met behandeling met MEVACOR waren consistent bij mannen en vrouwen, rokers en niet-rokers, hypertensiva en niet-hypertensiva, en oudere en jongere deelnemers. Deelnemers met ≥ 2 risicofactoren hadden risicoreducties (RR) bij beide acute ernstige coronaire voorvallen (RR 43%) en coronaire revascularisatieprocedures (RR37%). Omdat er in deze studie te weinig gebeurtenissen waren onder de deelnemers met leeftijd als hun enige risicofactor, kon het effect van MEVACOR op de uitkomsten in deze subgroep niet voldoende worden beoordeeld.

Figuur 1: Acute ernstige coronaire voorvallen (primair eindpunt)

Atherosclerose

In de Canadian Coronary Atherosclerosis InterventionTrial (CCAIT) werd het effect van therapie met lovastatine op coronaryatherosclerose beoordeeld door middel van coronaire angiografie bij hyperlipidemische patiënten. In de gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde klinische studie werden de patiënten behandeld met conventionele maatregelen (gewoonlijk een dieet en 325 mg aspirine om de dag) en ofwel lovastatine 20-80 mg per dag ofwel placebo. Angiogrammen werden geëvalueerd bij aanvang en na twee jaar door geautomatiseerde kwantitatieve coronaire angiografie (QCA). Lovastatin vertraagde significant de progressie van letsels zoals gemeten door de gemiddelde verandering per patiënt in minimale lumen diameter (het primaire eindpunt) en percentage diameter stenose, en verminderde het aandeel van patiënten gecategoriseerd met ziekteprogressie (33% vs. 50%) en met nieuwe laesies ( 16% vs. 32%).

In een vergelijkbaar opgezet onderzoek, de Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS), werden patiënten behandeld met een dieet en ofwel lovastatine 80 mg per dag of placebo. Er werd geen statistisch significant verschil tussen lovastatine en placebo gezien voor het primaire eindpunt (gemiddelde verandering per patiënt in percentage diameter stenose van alle laesies), of voor de meeste secundaire QCA-eindpunten. Visuele beoordeling door angiografen die een consensus vormden over de algehele angiografische verandering (Global Change Score) was ook een secundair eindpunt. Op basis van dit eindpunt werd een significante vertraging van de ziekte waargenomen, met regressie bij 23% van de met lovastatine behandelde patiënten vergeleken met 11% van de placebopatiënten.

In de Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) werd lovastatine of niacine gecombineerd met een galzuurbindend hars gedurende 2,5 jaar bij hyperlipidemische personen verminderde significant de frequentie van progressie en verhoogde de frequentie van regressie van coronaire atherosclerotische laesies door QCA in vergelijking met dieet en, in sommige gevallen, een laaggedoseerde hars.

Het effect van lovastatine op de progressie van atherosclerose in de kransslagaders is bevestigd door soortgelijke bevindingen in een ander vaatstelsel. In de Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) werd het effect van therapie met lovastatine op atherosclerose van de halsslagader beoordeeld door middel van B-mode echografie bij hyperlipidemische patiënten met vroege halsslagaderlaesies en zonder bekende coronaire hartziekte bij aanvang. In dit dubbelblinde, gecontroleerde klinische onderzoek werden 919 patiënten gerandomiseerd in een 2 x 2 factoriële opzet naar placebo, lovastatine 10-40 mg per dag en / of warfarine. Ultrasonogrammen van de halsslagaderwanden werden gebruikt om de verandering per patiënt vanaf de basislijn tot drie jaar te bepalen. in gemiddelde maximale intimale-mediale dikte (IMT) van 12 gemeten segmenten. Er was een significante afname van carotidlesies bij patiënten die alleen lovastatine kregen in vergelijking met degenen die alleen placebo kregen (p = 0,001). De voorspellende waarde van veranderingen in IMT voor een beroerte is nog niet vastgesteld. In de lovastatinegroep was er een significante afname van het aantal patiënten met ernstige cardiovasculaire voorvallen in relatie tot de placebogroep (5 vs. 14) en een significante afname van sterfte door alle oorzaken (1 vs. 8).

Oog

Er was een hoge prevalentie van lenticulaire opaciteit bij aanvang van de behandeling in de patiëntenpopulatie die was opgenomen in de vroege klinische onderzoeken met lovastatine. Tijdens deze onderzoeken werd het verschijnen van nieuwe troebelingen opgemerkt in zowel de lovastatine- als de placebogroep. Er was geen klinisch significante verandering in de gezichtsscherpte bij de patiënten bij wie nieuwe opaciteit werd gemeld, en geen enkele patiënt, inclusief degenen met opaciteit waargenomen bij aanvang, stopte de behandeling vanwege een afname van de gezichtsscherpte.

Een driejarig, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij hypercholesterolemische patiënten om het effect van lovastatine op de menselijke lens te beoordelen, toonde aan dat er geen klinisch of statistisch significante verschillen waren tussen de lovastatine- en placebogroepen in de incidentie, type of progressie van lenticulaire troebelingen. Er zijn geen gecontroleerde klinische gegevens die beoordelen of de lens beschikbaar is voor behandeling na drie jaar.

Klinische onderzoeken bij adolescente patiënten

Werkzaamheid van lovastatine bij adolescente jongens met heterozygote familiaire hypercholesterolemie

In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden 132 jongens van 10-17 jaar (gemiddelde leeftijd 12,7 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (heFH) gerandomiseerd naar lovastatine (n = 67) of placebo (n = 65) gedurende 48 weken . Voor opname in het onderzoek was een baseline LDL-C-niveau tussen 189 en 500 mg / dL vereist en ten minste één ouder met een LDL-C-niveau > 189 mg / dL. De C-waarde was 253,1 mg / dl (bereik: 171-379 mg / dl) in de MEVACOR-groep vergeleken met 248,2 mg / dl (bereik: 158,5-413,5 mg / dl) in de placebogroep. De dosering van lovastatine (eenmaal daags ’s avonds) was 10 mg voor de eerste 8 weken, 20 mg voor de tweede 8 weken en daarna 40 mg.

MEVACOR verlaagde de plasmaspiegels van totaal-C, LDL significant. -C en apolipoproteïne B (zie tabel V).

TABEL V: Lipidenverlagende effecten van lovastatine bij adolescente jongens met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (gemiddeld percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in week 48 in de intent-to-treat-populatie)

Werkzaamheid van Lovastatin bij postmenarchale meisjes met heterozygote familiaire hypercholesterolemie

In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden 54 meisjes van 10-17 jaar oud die minstens 1 jaar postmenarche met heFH werd gedurende 24 weken gerandomiseerd naar lovastatine (n = 35) of placebo (n = 19). Voor opname in de studie was een LDL-C-basiswaarde van 160-400 mg / dL en een oudergeschiedenis van familiaire hypercholesterolemie vereist. De gemiddelde baseline LDL-C-waarde was 218,3 mg / dl (bereik: 136,3-363,7 mg / dl) in de MEVACOR-groep vergeleken met 198,8 mg / dl (bereik: 151,1-283,1 mg / dl) in de placebogroep. De dosering van lovastatine (eenmaal daags ’s avonds) was 20 mg gedurende de eerste 4 weken en 40 m daarna.

MEVACOR verlaagde de plasmaspiegels van totaal-C, LDL-C en apolipoproteïne B significant (zie Tabel VI).

TABEL VI: Lipidenverlagende effecten van lovastatine bij postmenarchale meisjes met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (gemiddelde procentuele verandering vanaf baseline in week 24 in de intent-to-treat-populatie)

De veiligheid en werkzaamheid van doses hoger dan 40 mg per dag zijn niet onderzocht bij kinderen. De werkzaamheid op lange termijn van therapie met lovastatine in de kinderjaren om morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd te verminderen, is niet vastgesteld.