In dit nummer van Klinische infectieziekten wordt in een belangrijk artikel de serologische respons op de behandeling van neurosyfilis onderzocht. Marra et al. laten zien dat normalisatie van de resultaten van de serumantilichaamtest voor cardiolipine (snelle plasma-reagin) een sterke indicator is voor succes na behandeling van neurosyfilis. De meeste van hun patiënten hadden een HIV-infectie, maar hun bevindingen zijn waarschijnlijk ook van toepassing op niet-HIV-geïnfecteerde personen.

Dit artikel biedt grote praktische hulp aan artsen die patiënten behandelen voor seksueel overdraagbare aandoeningen. Het uitvoeren van een lumbaalpunctie in een klinische setting is logistiek moeilijk en bovendien weigeren patiënten dit vaak. Het is dus geruststellend om te vernemen dat normalisatie van de serum-RPR-titer in hoge mate voorspellend is voor een goede respons op therapie, hoewel deze bevinding iets minder waarschijnlijk zal gelden voor onbehandelde patiënten met aids.

Een volledig begrip van het artikel van Marra et al. vereist een verdere bespreking van twee belangrijke kwesties – een met betrekking tot de diagnose van neurosyfilis en de andere met behandeling. In het prepenicilline-tijdperk werd neurosyfilis klinisch gediagnosticeerd; de diagnose werd ondersteund door serologische testresultaten die positief waren voor syfilis en detectie in CSF van antilichaam tegen cardiolipine (aanvankelijk door de Wassermann-reactie, vervolgens door de Hahn en andere meer gevoelige wijzigingen, en uiteindelijk door de laboratoriumtest voor geslachtsziekten). Als het CSF VDRL-testresultaat negatief was, bood een verhoogd WBC-aantal of de eiwitconcentratie in CSF laboratoriumondersteuning; behalve bij vormen van neurosyfilis die nu zeldzaam zijn, was dit beslist ongebruikelijk. Asymptomatische neurosyfilis werd gediagnosticeerd op basis van CSF VDRL-testresultaten, hoewel in een enkel geval andere CSV-afwijkingen, naast een hoge serum-RPR-titer, als diagnostisch konden worden beschouwd. Simpy verklaarde dat een diagnose van neurosyfilis of de uitsluiting van deze diagnose grotendeels afhing van het CSF VDRL-testresultaat.

In 1972, Hooshmand et al. rapporteerde een reeks gevallen waarin ze neurosyfilis diagnosticeerden op basis van (1) suggestieve neurologische bevindingen, naast een positief serumfluorescent treponema-antilichaamabsorptietestresultaat (deze zeer gevoelige test, nu vervangen door de equivalente gevoelige microhemagglutinatie Treponema pallidum-test , detecteert antilichamen tegen buitenste celwandeiwitten van T. pallidum, en als het resultaat eenmaal positief is, blijft dit levenslang) of (2) een positief CSF fluorescerende treponemale antilichaamabsorptietest naast andere CSV-afwijkingen of neurologische afwijkingen voor welke andere oorzaken waren uitgesloten. Slechts 57% van de patiënten in de studie van Hooshmand et al. had een positief CSF VDRL-testresultaat. Dit artikel wordt vaak aangehaald om het idee te ondersteunen dat een reactieve CSF VDRL-test geen normaal kenmerk van neurosyfilis is.

MHA-TP-testen van CSF-monsters wordt echter niet geaccepteerd als een diagnostisch hulpmiddel, omdat het wel overgevoelig; passieve diffusie van plasma-eiwitten met positief serum-MHA-TP levert een positief resultaat op, zelfs als neurosyfilis niet aanwezig is. Sommige Europese autoriteiten gebruiken de CSF MHA-TP-assay, maar ze rapporteren het resultaat na het berekenen van de verhoudingen van CSF tot serumeiwitconcentratie en CSF tot serum MHA-TP-titer om te bepalen of de detectie ervan passieve diffusie uit plasma of lokale synthese van antilichaam in het CNS. Hooshmand et al. verklaarde dat 100% van hun patiënten positieve CSF fluorescerende treponemale antilichaamabsorptietestresultaten hadden, alsof ze de lezer wilden verzekeren van de juistheid van hun diagnoses. Dit is in feite nooit een geldige basis geweest voor de diagnose van neurosyfilis, en het blijft me verbazen dat dit artikel ooit in die vorm is gepubliceerd. Als de auteurs neurosyfilis te veel hebben gediagnosticeerd, wat ik denk dat ze zeker deden, zou het werkelijke percentage patiënten met negatieve CSF VDRL-resultaten veel lager moeten zijn.

Er zijn andere redenen om de conclusies van Hooshmand et al. .Ze stellen bijvoorbeeld dat 25% van hun patiënten een aanval kreeg. Klassieke verhandelingen over syfilis, die niet worden geciteerd door Hooshmand et al. , stellen dat, behalve bij vergevorderde parese of enkele bijzonder zeldzame vormen van syfilitische meningitis, epileptische aanvallen ongewoon zijn bij neurosyfilis (ik kan me niet herinneren dat ik bij een volwassene aanvallen heb gezien die aan neurosyfilis waren toe te schrijven). Samenvattend, in de uitgebreide literatuur die aan het HIV-tijdperk voorafging, was de consensus dat CSF VDRL-testresultaten positief waren in de grote meerderheid van de gevallen van neurosyfilis en negatieve CSF VDRL-testresultaten, behalve in het geval van bepaalde momenteel zeldzame vormen van neurosyfilis. , was in het algemeen tegen de diagnose.

Kort voor de herkenning van aids werd een aantal gevallen van acute syfilitische meningitis gemeld bij jongvolwassenen, van wie velen onlangs waren behandeld met benzathinepenicilline. Ehrlich had ‘neurorecidentie’ beschreven, waarbij neurosyfilis optrad bij jonge volwassenen, vaak binnen een jaar nadat ze onvoldoende therapie hadden gekregen (geciteerd in). Merritt et al. Plaatsten ∼5% van alle gevallen van neurosyfilis in deze categorie. Mijn collega’s en ik stelden voor dat inadequate behandeling bij een immunologisch normale gastheer analoog was aan adequate behandeling bij een sterk immunosuppressieve gastheer. Achteraf gezien waren deze patiënten waarschijnlijk geïnfecteerd met hiv voordat hiv-infectie of aids werd herkend.

Hiv-geïnfecteerd patiënten met vroege neurosyfilis presenteren zich waarschijnlijk met betrokkenheid van ⩾1 hersenzenuw, zonder andere manifestaties, en deze vorm van syfilis is waarschijnlijker geassocieerd met een niet-reactieve CSF VDRL-test. Slechts ongeveer driekwart van de patiënten rapporteerde tot 1990 , waaronder velen die alleen hersenzenuwafwijkingen hadden, reactieve CSF VDRL-tests hadden ondergaan, en alle patiënten in een kleine studie met personen met asymptomatisch neurosiep hilis dat werd uitgevoerd door Dowell et al. had ook reactieve CSF VRDL-tests. Ik blijf echter bezorgd over overdiagnose van neurosyfilis in casusreeksen waarin < 60% van alle patiënten een positief CSF VDRL-resultaat had. Als echte gevallen van neurosyfilis werden gecombineerd met gevallen waarbij geen neurologische ziekte betrokken was, is de normalisatie van serologische metingen mogelijk niet zo betrouwbaar in de context van bewezen neurosyfilis.

Het tweede onderwerp dat de moeite waard is om te bespreken, is de behandeling . Marra en collega’s stellen dat “benzathine penicilline G niet wordt aanbevolen voor personen met neurosyfilis, omdat het penicillineconcentraties in de liquor oplevert die te laag zijn om T. pallidum te doden”. In de jaren zestig gaven officiële Centers for Disease Control and Prevention aanbevelingen voor de behandeling neurosyfilis omvatte 3 intramusculaire doses benzathinepenicilline (2,4 miljoen eenheden elk) met tussenpozen van een week. Deze of vergelijkbare doses voorkwamen progressie van asymptomatische ziekte en uitgeroeid actieve ziekte, hoewel voortdurende ontwikkeling van neurologische afwijkingen kan optreden als gevolg van CZS-schade.

Aan het eind van de jaren zeventig en gedurende de jaren tachtig werd veel aandacht geschonken aan onderzoeken waaruit bleek dat tijdens de behandeling met benzathine-penicilline geneesmiddelconcentraties in het algemeen niet detecteerbaar waren in het liquor. Deze bevinding werd verwacht, omdat de serumconcentraties niet hoger zijn dan 0,1 μg / ml en CSF-spiegels zijn slechts een klein percentage van serumniveaus vanwege meldingen van neurosyfilis die na tre Bij behandeling met benzathine penicilline en het niet erkennen dat dit een gastheerprobleem was, in plaats van een antibioticumprobleem, concludeerden sommige autoriteiten dat alleen grote doses intraveneuze penicilline konden worden gebruikt om neurosyfilis te behandelen. De ironie is dat 2 weken behandeling met 24 miljoen E per dag intraveneuze penicilline niet nodig is om neurosyfilis te genezen bij afwezigheid van HIV-infectie, maar dit mogelijk nog steeds niet lukt bij patiënten die zijn geïnfecteerd met HIV.

Wat maakt dit allemaal uit? Beschouw eens het hypothetische geval van een oudere man, die nu enigszins dement is. De kans dat hij vóór de test neurosyfilis heeft, wordt als laag beschouwd. Desalniettemin heeft hij een reactieve serum-RPR-test (1: 1 verdunning), een positief serum MHA-TP-testresultaat en een negatief HIV ELISA-resultaat. Alleen veroudering kan leiden tot dementie en een lage reactiviteit van de RPR-test veroorzaken, en het resultaat van de MHA-TP-test kan het resterende overblijfsel zijn van jeugdige ijver en / of indiscretie.

Mag deze patiënt neurosyfilis hebben? Natuurlijk. Zal hij dat waarschijnlijk doen? Nee. Heeft hij een ruggenprik nodig? Zelfs als een ruggenprik wordt uitgevoerd en het CSF-monster normaal is, zullen degenen die geloven dat het CSF VDRL-testresultaat in slechts de helft van de gevallen positief is, de diagnose van neurosyfilis niet hebben uitgesloten. Welke behandeling moet worden gegeven? Twee weken intraveneuze penicilline vereist intramurale therapie in de medische dienst. Op basis van alle eerdere waarnemingen geloof ik dat dergelijke patiënten kunnen worden behandeld met 3 doses benzathine penicilline (2,4 miljoen E) met tussenpozen van een week en dat een lumbaalpunctie waarschijnlijk niet hoeft te worden uitgevoerd. Ik heb geprobeerd deze positie vast te houden tijdens mijn 2 termijnen in de commissie van het Centrum voor ziektebestrijding en -preventie om aanbevelingen te formuleren voor de therapie van seksueel overdraagbare aandoeningen, maar ik werd duidelijk overstemd door mijn collega’s.

Een korte anekdote werpt op. een aangrijpende ironie. Mijn collega’s en ik waren bezig met het afronden van een artikel waaraan we bijna 2 jaar hadden gewerkt; het artikel ging over de klinische manifestaties van neurosyfilis bij patiënten met aids. We wilden dat de grote deskundige Dr. Rudolph Kampmeier het artikel eerder zou lezen we hebben het ingediend, en vooral om die reden zijn we doorgegaan met het oppoetsen en verfijnen van het manuscript.Toen ik uiteindelijk het kantoor van Dr. Kampmeier belde om hem te informeren dat ik het artikel stuurde, vertelde zijn secretaris me dat hij het niet zou kunnen lezen omdat hij net een zware beroerte had gehad. We moeten dus de oudere interpreteren. literatuur zonder begeleiding van degenen die het schreven.

Het artikel van Marra et al. geeft aan dat een serologische respons, die zich manifesteert door een normalisatie van de serum-RPR-reactie, een betrouwbare voorspeller is van genezing na behandeling van neurosyfilis Ondanks mijn bedenkingen over de vraag of alle patiënten die in die serie waren opgenomen daadwerkelijk neurosyfilis hadden, hadden een voldoende aantal zeker, en ik heb er alle vertrouwen in dat de conclusie klopt. Er moet nog veel worden geleerd over de diagnose en behandeling van neurosyfilis, een fascinerende en complexe ziekte. Jonge onderzoekers hebben een vruchtbaar, zij het rotsachtig, veld als ze ervoor kiezen om het te bewerken.

Dankbetuigingen

Potentiële belangenconflicten. DMM: geen conflicten.