Evidence-based medicine is een evolutionair proces, bedoeld om de richtlijnen voor beste praktijken te bevorderen en te verspreiden op basis van een voortdurende kritische analyse van beschikbare gegevens. Een onderbenoemde uitdaging heeft betrekking op het opsporen en corrigeren van vertragingen waarbij het bewijs een tijdige verandering in de praktijk ondersteunt, maar geen effect sorteert. Een voorbeeld heeft betrekking op serumdigoxineconcentraties (SDC’s) bij de behandeling van chronisch hartfalen (HF) omdat (1) de wijdverspreide en gebruikte ‘therapeutische’ SDC’s voor de behandeling van HF niet consistent zijn afgestemd op aanzienlijk lagere evidence-based waarden en (2 ) deze discrepantie – een variant van het “klinische traagheidssyndroom” – kan leiden tot onnodige blootstelling van patiënten aan mogelijk levensbedreigende toxiciteiten.

Gezien zijn historische plaats in de medische therapie, werden digoxine en gerelateerde hartglycosiden omzeild rigoureuze meerfasige klinische onderzoeken die zijn ontworpen om de verdraagbaarheid, toxiciteit en werkzaamheid te bepalen. Digitalispreparaten hebben al meer dan twee eeuwen een lange geschiedenis in het beheersen van de ventriculaire respons bij atriumfibrilleren en het behandelen van HF.1 Bovendien hebben verschillende gerandomiseerde onderzoeken die 30 jaar geleden zijn uitgevoerd, aangetoond dat digoxine voordelen biedt bij patiënten met chronische HF-gerelateerde aandoeningen. om inspanningstolerantie en kwaliteit van leven te verbeteren.2–7 Deze onderzoeken waren echter klein, met belangrijke beperkingen.8 Meer overtuigend bewijs was niet beschikbaar tot de publicatie van de Digitalis Investigation Group (DIG) -studie in 1997.9 Deze grootschalige prospectieve gerandomiseerde studie toonde dat langdurige behandeling met digoxine geen effect had op de mortaliteit alleen, maar het gecombineerde risico op overlijden en ziekenhuisopname bescheiden verminderde bij patiënten die voldeden aan de toelatingscriteria.

The American College of Cardiology / American Heart Association10 en de European Society of Cardiology11 beveelt momenteel digoxine aan voor de behandeling van HF onder specifieke klinische omstandigheden. Ondanks deze aanbevelingen is het algehele gebruik van digoxine de afgelopen 10 jaar afgenomen.12 Eén melding van een gelijktijdige afname van aan digitalis gerelateerde morbiditeit en mortaliteit kan een weerspiegeling zijn van het verminderde gebruik ervan.13 Andere redenen kunnen verband houden met bezorgdheid over digitalis-toxiciteit en de beschikbaarheid. van meerdere andere benaderingen voor de behandeling van HF, die vergezeld gaan van een sterke wetenschappelijke onderbouwing van de mortaliteitsvoordelen – namelijk angiotensine-converterende enzymremmers, 14,15 angiotensine-receptorblokkers, 5 en β-adrenerge antagonisten.16,17 Echter, als een waarschuwing heeft een recent gepubliceerd artikel gemeld dat digoxine bij oudere patiënten verantwoordelijk is voor het op twee na hoogste aantal ziekenhuisopnames voor bijwerkingen van geneesmiddelen in de Verenigde Staten.18 Daarom wordt bij een geschatte jaarlijkse incidentie van 4% tot 5% per gebruiker12 en een van > $ 6.500 per episode, 19 met bijbehorende morbiditeit en potentiële mortaliteit, blijft digoxine-toxiciteit een belangrijk probleem in hedendaagse klinieken ical practice.

De ontwikkeling van een radioimmunoassay ongeveer 40 jaar geleden was een doorbraak in het relateren van SDC aan het risico van toxiciteit. Zoals gerapporteerd door Smith et al, waren 20 serumdigoxinespiegels bij 10 niet-toxische patiënten (zonder atriumfibrilleren) bij orale doses van 0,25 mg / dag 1,1 ± 0,3 ng / ml (bereik 0,8 tot 1,6) en 1,4 ± 0,4 ng / ml (bereik 0,9 tot 2,4) voor 11 klinisch niet-toxische patiënten op 0,50 mg / dag (een dosis die in de huidige praktijk zelden wordt gebruikt). Toxiciteit uitsluitend bepaald door elektrocardiografische manifestaties (bijv. Atriale tachycardie met blok, ventriculaire tachycardie, frequente of multifocale premature atriale of ventriculaire slagen, tweede- of derdegraads blok, atriumfibrilleren met langzame ventriculaire respons) werd waargenomen bij 18 patiënten met een niveau van 3,3 ± 1,5 ng / ml (bereik 2,1 tot 8,7). De bevindingen van deze kleine maar baanbrekende studie werden de basis voor de onofficiële maar algemeen aanvaarde richtlijn dat het risico op toxiciteit het meest waarschijnlijk is bij serumconcentraties > 2,0 ng / ml en is bijna zeker op > 3.0 ng / ml. Op basis van gegevens afkomstig van deze 39 patiënten werd een therapeutisch bereik van 0,8 tot 2,0 ng / ml vastgesteld.

Het is echter niet langer verdedigbaar om de bovenste serumconcentratielimiet van ~ 2,0 ng / ml te handhaven. Ten eerste kan het clinici een vals gevoel van geruststelling geven dat patiënten met lagere niveaus geen risico lopen op een teveel aan digitalis. Sommige patiënten zijn gevoeliger voor digitalis (vooral oudere personen) en kunnen tekenen van toxiciteit vertonen met therapeutische SDC’s.21 Ten tweede kunnen aanvullende middelen die samen met digoxine worden gebruikt bij de behandeling van HF een patiënt vatbaarder maken voor toxiciteit (bijv. Kaliumverspillende diuretica). . Bovendien kunnen patiënten met chronisch HF en paroxysmale of persisterende atriumfibrilleren op amiodaron of dronedaron worden geplaatst, waardoor de steady-state-concentratie van digoxine toeneemt, waardoor een dosisverlaging met ≥50% noodzakelijk is.22–25

Zorgwekkender is dat dit therapeutische bereik ruim boven het aangegeven bereik ligt op basis van gepubliceerde gegevens. Een kleine studie met 20 patiënten met HF, gepubliceerd vóór de DIG-studie, toonde aan dat een verbeterde kwaliteit van leven en functionele inspanningscapaciteit konden worden afgeleid uit SDC’s variërend van 1,2 tot 1,8 ng / ml.4 De DIG-studie probeerde de dal-SDC’s op 0,5 te houden. tot 1,5 ng / ml bij geïncludeerde patiënten, en de gemiddelde SDC was 0,8 ng / ml.9 Bovendien bleven 2 andere grote gerandomiseerde onderzoeken die na de DIG-studie werden gepubliceerd, die aantoonden dat HF verslechterde bij het staken van digoxine, SDC’s van 1,2 ng / ml behouden. .6,7 Een ander onderzoek toonde aan dat patiënten met nierziekte in het eindstadium die hemodialyse ondergaan – een groep die vatbaar is voor kalium- en andere elektrolyteninstabiliteiten – een verhoogd risico liepen op algehele mortaliteit door gelijktijdige digoxinetherapie; de veiligste SDC’s waren < 0.9 ng / ml.26

Post-hocanalyses van de DIG-studie ondersteunden verder de bevindingen dat hogere SDC’s schadelijk waren. Een daarvan, hoewel bevestigend dat stopzetting van digoxine geassocieerd was met een verslechtering van HF bij ambulante patiënten, toonde aan dat voortzetting van digoxine bij ‘lage’ SDC’s (0,5 tot 0,9 ng / ml) geassocieerd was met een significante afname van mortaliteit door alle oorzaken. ziekenhuisopnames vergeleken met SDC’s ≥1,0 ng / ml.27 Een andere analyse heeft aangetoond dat SDC’s > 1,2 ng / ml schadelijk kunnen zijn28 en dat het handhaven van een dalconcentratie van 0,5 tot 0,8 ng / ml leek de voordelen van behandeling te bieden met een lager risico op bijwerkingen.29

In reactie op dit bewijs gaf de Heart Failure Society of America (HFSA) in haar praktijkrichtlijnen uit 2010 de serumdigoxineconcentratie < 1,0 ng / ml en bij voorkeur 0,7 tot 0,9 ng / ml moeten zijn.30 Merk op dat deze HFSA-aanbevelingen zijn aangescherpt ten opzichte van die eerder uitgegeven in 2000, waarin geen specifiek streefbereik was vermeld.31

De huidige gegevens ondersteunen dus sterk het verlagen van de w niet-gebruikte en aanbevolen therapeutische dal-SDC variëren van 0,8 tot 2,0 ng / ml tot veel lagere waarden (bijv. 0,5 tot 0,8 ng / ml) bij de behandeling van chronische HF. Hoewel sommige invloedrijke bronnen deze smallere reeksen hebben overgenomen, hebben anderen dat niet gedaan. Zelfs binnen sommige teksten met meerdere auteurs worden ongelijksoortige aanbevelingen gegeven (tabel 1). Meerdere factoren kunnen ertoe bijdragen dat het niet lukt om evidence-based medicine in de dagelijkse praktijk toe te passen.32,33

Ten eerste wordt klinische traagheid gewoonlijk gedefinieerd als het falen van zorgverleners om de therapie te starten of te intensiveren wanneer geïndiceerd. 34 Misschien moet deze definitie worden uitgebreid met traagheid of weerstand bij het aanbrengen van enige verandering in de praktijk (niet alleen intensivering), ondanks sterk bewijs dat deze verandering ondersteunt. Het voorbeeld van het “verlagen” van de digoxinespiegels, hoewel buiten de klassieke definitie van klinische traagheid, kan verband houden met de “ongevoeligheid” voor het tijdig en effectief implementeren van nieuwe richtlijnen. Dit soort evidence-based “exit block” is niet uniek voor digoxine.

Ten tweede zijn de meeste onderzoeken naar digoxine en digitalis-toxiciteit gepubliceerd in gespecialiseerde tijdschriften vóór het huidige tijdperk waarin samenvattingen en elektronische toegang tot dergelijke literatuur Succesvolle introductie van nieuwe klinische richtlijnen is afhankelijk van vele factoren, waaronder de klinische context en methoden voor het ontwikkelen, verspreiden en implementeren van die richtlijnen.35 HFSA-richtlijnen worden waarschijnlijk niet zo breed gelezen door beoefenaars buiten de cardiologie. Deze verklaring is echter: in het beste geval slechts gedeeltelijk verklarend omdat artikelen in niet-gespecialiseerde tijdschriften de momenteel geaccepteerde SDC’s kritisch hebben beoordeeld en de acceptatie van geschiktere (lagere) serumreferentiebereiken voor het afgelopen decennium of zo sterk hebben aangemoedigd.36,37

Ten derde, Het niet aannemen van nieuwe praktijkrichtlijnen is waarschijnlijker wanneer de ondersteunende gegevens niet volledig zijn afgeleid van een “gouden standaard” gerandomiseerde gecontroleerde studie s. Er is opgeroepen tot verder fundamenteel en klinisch onderzoek.38 Hoewel post-hoc- en observationele onderzoeken goed beschreven beperkingen hebben – met name die met betrekking tot digoxine39 – lijken nieuwe prospectieve gerandomiseerde onderzoeken om het optimale bereik van serumdigoxinespiegels te onderzoeken niet realistisch en ook niet vereist. De DIG-studie en de daaropvolgende post-hocanalyses zijn consistent en overtuigend, vooral in het licht van de beperkte werkzaamheid en de hoge potentiële toxiciteit van dit medicijn.

Wat zijn de volgende stappen op weg naar het standaardiseren en verspreiden van geschikte richtlijnen voor aanbevolen digoxine-SDC’s ?Een suggestie is dat expertpanels van relevante medische genootschappen worden bijeengeroepen om expliciet het “bereik van aanbevolen bereiken” te bespreken, de literatuur kritisch te onderzoeken en vervolgens geactualiseerde, op bewijzen gebaseerde “verslagen van de vingerhoedskruid” te publiceren en op grote schaal te verspreiden. deze richtlijnen moeten gegradueerde aanbevelingen bevatten over het gebruik van digoxine, niet alleen bij HF, maar ook bij atriumfibrilleren en andere supraventriculaire tachyaritmieën. Deskundigenpanels moeten ook nagaan of de reeksen voor mannen en vrouwen hetzelfde moeten zijn of lager moeten zijn in de laatste groep.40 Aanbevelingen moeten aandacht besteden aan gebieden van non-consensus en onzekerheid om toekomstig onderzoek te helpen begeleiden en stimuleren.

SDC-reeksen moet worden geannoteerd met waarschuwingen dat digitalis-toxiciteit zelfs binnen “therapeutische” serumniveaus manifest kan worden, dat de kans op toxiciteit wordt verhoogd door bepaalde metabole afwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypercalciëmie), en dat serumspiegels en risico op digoxinetoxiciteit kan worden verhoogd door sommige medicijnen en door intrinsieke of extrinsieke factoren die de renale klaring verminderen.

In afwachting van de publicatie van “officiële” nieuwe richtlijnen, moeten clinici overwegen of het tijd is om een hoger therapeutisch bereik van ~ 0,8 ng / ml voor SDC’s en daarmee een van de weinige tijdloze richtlijnen van de geneeskunde behouden: “doe eerst geen kwaad.”