Tweeëntwintig procent van de zwangere vrouwen is seropositief voor herpes simplexvirus1 en 2% van de vatbare zwangere vrouwen loopt een primaire herpes simplex-virusinfectie op.2 Gegevens over het gebruik van aciclovir en valaciclovir voor de behandeling van geïnfecteerde vrouwen is buitengewoon schaars. Statistieken over normale zwangerschappen van het Slone Epidemiology Center, Boston, Massachusetts, geven aan dat ongeveer 2 per 1000 zwangerschappen tijdens de organogenese aan elk geneesmiddel worden blootgesteld (A. Mitchell en C. Louik, Slone Epidemiology Center aan de Boston University, schriftelijke mededeling, 14 juli 2010). Dus elk jaar worden in de Verenigde Staten ongeveer 15.000 conceptussen potentieel blootgesteld aan deze medicijnen, maar er is weinig informatie beschikbaar over hun teratogeniteit. Tot nu toe hadden slechts relatief kleine studies de potentiële teratogeniteit van aciclovir en aanverwante geneesmiddelen geëvalueerd.3–6 Hoewel deze studies over het algemeen geen teratogene effecten lieten zien, waren ze onvoldoende bevoegd om de vraag definitief te beantwoorden.

In deze uitgave van JAMA, de artikel van Pasternak en Hviid7 over blootstelling aan aciclovir, valaciclovir en famciclovir en het risico op geboorteafwijkingen gaat in op de belangrijke zorg – areacyclovir en aanverwante geneesmiddelen die verband houden met geboorteafwijkingen? Dit artikel verdient om drie redenen discussie: de auteurs presenteren belangrijke nieuwe informatie over de veiligheid van deze medicijnen; de studie laat een belangrijke vraag onbeantwoord; en het rapport illustreert de paradox dat een onderzoek dat een groot aantal zwangerschappen vereist, zoals dit onderzoek doet, niet kan worden uitgevoerd in de Verenigde Staten, die 4 miljoen levendgeborenen per jaar hebben, maar wel in Denemarken, dat slechts 63.000 heeft.

De studie van Pasternak en Hviid7 omvatte 837795 levendgeborenen in Denemarken tussen 1996 en september 2008, waarvan 1804 zwangerschappen werden blootgesteld aan aciclovir, valaciclovir of famciclovir in het eerste trimester. Er werden grote geboorteafwijkingen vastgesteld bij 2,2% van de zuigelingen blootgesteld aan de antivirale middelen en 2,4% van de niet-blootgestelde (gecorrigeerde prevalentie odds ratio, 0,89; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,65–1,22). Een ernstig geboorteafwijking werd gediagnosticeerd bij 2,0% van de zuigelingen die werden blootgesteld aan aciclovir (aangepaste POR, 0,82; 95% BI, 0,57-1,17) en bij 3,1% van de zuigelingen die werden blootgesteld aan valaciclovir (aangepaste POR, 1,21; 95% BI, 0,56-2,62). . Er zijn maar weinig baby’s blootgesteld aan famciclovir.

Gezien het aantal blootstellingen tijdens de organogenese, is de bevinding dat deze geneesmiddelen niet geassocieerd zijn met een verhoogd risico op misvormingen in het algemeen goed nieuws. Vanuit een gezondheidsperspectief biedt deze studie een vrij sterke verzekering dat aciclovir geen belangrijke oorzaak is van geboorteafwijkingen.

Deze studie laat echter een belangrijke vraag onbeantwoord: is acyclovir ateratogeen? Zelfs een grote cohortstudie heeft waarschijnlijk geen voldoende aantal blootstellingen om gegevens over individuele defecten te verstrekken. De auteurs merken op dat ze niet in staat zijn om een verhoogd risico voor een individueel defect uit te sluiten vanwege het kleine aantal blootgestelde gevallen in elke defectgroep. Dit is een kritische beperking omdat geen enkel teratogeen een toename van alle misvormingen veroorzaakt. In plaats daarvan produceert elk een karakteristiek patroon van misvormingen, bijna een onderscheidende signatuur. De Deense gegevens die door Pasternak en Hviid7 zijn gerapporteerd, bevatten te weinig geboorteafwijkingen om zelfs veelvoorkomende afwijkingen afzonderlijk te onderzoeken om naar een dergelijk patroon te zoeken. Case-control studies worden gebruikt om zeldzame gebeurtenissen te bestuderen, zoals individuele geboorteafwijkingen, maar de gegevens over individuele afwijkingen in deze studie zijn te sporadisch, zelfs om aan te geven welke afwijkingen meer onderzoek waard zijn.

Verscheidene andere beperkingen van deze studie is het vermelden waard. Gegevens over de blootstelling werden verkregen uit registraties van ingevulde recepten, maar deze informatie geeft geen direct bewijs dat het medicijn werd gebruikt, wanneer het werd gebruikt of hoeveel werd gebruikt. Sommige gegevens wijzen er zelfs op dat voorgeschreven medicijnen vaak niet worden ingenomen om redenen zoals twijfels over het voordeel van de behandeling, bijwerkingen van medicatie, complexiteit van het behandelingsregime en medicatiekosten.8 Sommige geboorteafwijkingen zouden in het eerste levensjaar (de bestreken periode) niet gediagnosticeerd kunnen blijven. door het register) en zouden niet zijn opgenomen in de uitkomsten van dit onderzoek. Hoewel het gebruik van een geboorteafwijkingenregistratie het voordeel heeft dat de gevallen representatief zijn voor alle gevallen, heeft het als nadeel dat het moeilijk is om gevallen met meerdere misvormingen te onderzoeken om patronen te identificeren. Bovendien werden slechts 229 vrouwen blootgesteld aan valaciclovir en slechts 26 aan tofamciclovir. Geboorteafwijkingen kwamen voor bij 7 aan valaciclovir blootgestelde zuigelingen en 1 aan famciclovir blootgestelde zuigeling, te weinig om conclusies te kunnen trekken over de associatie van deze geneesmiddelen met geboorteafwijkingen. Ondanks deze beperkingen heeft dit onderzoek een belangrijke geruststelling opgeleverd met betrekking tot de veiligheid van acyclovir.

Waarom is een dergelijk onderzoek niet uitgevoerd in de Verenigde Staten? De Noordse landen hebben een geïntegreerd gezondheidszorgsysteem waarin gegevens uit meerdere bronnen gemakkelijk kunnen worden samengevoegd om medische vragen te beantwoorden.De Verenigde Staten hebben daarentegen een gefragmenteerd systeem dat het buitengewoon moeilijk maakt om deze vragen te beantwoorden. Toch is de situatie niet hopeloos. Apotheekgegevens en registratiegegevens van geboorteafwijkingen in de Verenigde Staten worden geautomatiseerd. De Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (2009) werd uitgevaardigd om universeel gebruik van elektronische medische dossiers in de Verenigde Staten te stimuleren en de vorming van een nationaal verbonden netwerk dat toegang biedt tot gegevens in deze dossiers.9 Idealiter zullen deze inspanningen de hoeveelheid informatie die zou kunnen worden gebruikt om bijvoorbeeld te bepalen of aciclovir al dan niet teratogeen is, en om een groot aantal andere belangrijke medische vragen te beantwoorden.

Er moeten echter belangrijke kwesties worden aangepakt voordat dergelijke een systeem kan worden gerealiseerd. De privacy moet worden beschermd wanneer identificatiegegevens worden gebruikt om gegevens uit meerdere bronnen te koppelen. De kwaliteit van de gegevens moet voor elke toepassing kritisch worden beoordeeld. Vaccins kunnen bijvoorbeeld worden verkregen uit bronnen zoals supermarkten of discountwinkels die geen gedetailleerde gegevens bijhouden. Het negeren van deze blootstellingsbronnen zou ertoe leiden dat onderzoekers sommige personen als niet-gevaccineerd classificeren. Gegevens over ingevulde recepten hebben inherente beperkingen in die zin dat het niet duidelijk is wanneer, en zelfs of, de medicatie daadwerkelijk is gebruikt, wat kan leiden tot een mogelijke verkeerde classificatie van de blootstelling. Deze en andere soortgelijke kwesties moeten worden en worden10 aangepakt om het mogelijk te maken elektronische gezondheidsinformatie te gebruiken om de veiligheid van geneesmiddelen te bewaken en de voordelen van geneesmiddelen te beoordelen.

De studie van Pasternak en Hviid7 is nuttig om de veiligheid van aciclovir tijdens de zwangerschap aan te tonen. maar er moeten aanvullende strategieën worden ontwikkeld om de resterende problemen op te lossen. In een tijd waarin het gezondheidszorgsysteem in de Verenigde Staten voor enorme financiële uitdagingen staat, is het belangrijk om geen enkele gegevensbron te negeren die kritische medische vragen zouden kunnen beantwoorden.