Anti-Sm- en anti-RNP-antilichamen en klinische manifestaties

De klinische betekenis van anti-Sm- en anti-RNP-antilichamen is een punt van discussie. Studies naar de correlatie tussen ziekteactiviteit / ernst en antilichaamtiter hebben verschillende resultaten opgeleverd. De aanwezigheid van anti-Sm is nuttig bij de diagnose van SLE en de detectie ervan, samen met anti-dsDNA, anti-Ro en anti-La, kan bijzonder nuttig zijn in combinatie met andere antilichamen bij het identificeren van patiënten met een groter risico op nierlupus. Het lijkt er echter op dat fluctuaties van anti-Sm-antilichaamspiegels niet helpen bij het volgen van ziekteactiviteit. Studies suggereren echter dat herhaald testen op dit antilichaam wordt geadviseerd wanneer het aanvankelijk negatief is, noodzakelijk is, aangezien patiënten bij wie aanvankelijk de diagnose anti-Sm-negatief is gesteld, tot 8 jaar na de diagnose positief kunnen worden. Het verschijnen van anti-Sm later in de loop van SLE kan voorspellend zijn voor het ontwikkelen van nierziekte.

Hoge niveaus van anti-RNP-antilichamen worden geassocieerd met meervoudige bindweefselaandoening (MCTD). MCTD was de eerste reumatische ziekte die werd gedefinieerd door een autoantilichaamtest, waarbij specifiek hoge titers van anti-RNP-antilichamen werden aangetoond. De karakteristieke klinische kenmerken van MCTD zijn het syndroom van Raynaud, sclerodactylie, artritis, polymyositis en interstitiële longziekte. Aanvankelijk werd het als een goedaardige ziekte beschouwd, maar studies hebben aangetoond dat het kan evolueren naar SLE of sclerodermie, een progressie die met met afnemende titers van anti-RNP-niveaus.

Anti-Sm-antilichamen zijn in verband gebracht met de ernst en aanwezigheid van nierziekte, vooral bij patiënten van Afro-Amerikaanse afkomst. Deze associatie lijkt sterker te zijn wanneer anti-Sm-antilichamen Sm gaat gepaard met anti-dsDNA-antilichamen. Een recente studie toonde aan dat de combinatie van anti-Sm, anti-dsDNA en lupus-anticoagulans (geassocieerd met antifosfolipidensyndroom) bij vrouwelijke patiënten zowel het risico als de ernst van nierziekte verhoogde. RNP-antilichamen worden in verband gebracht met een mildere nierbetrokkenheid. Een Canadese studie toonde daarentegen aan dat de aanwezigheid en niveaus van anti-Sm en dsDNA geen schade voorspelden bij SLE. Gebruiksmodellen van experimentele lupus zouden suggereren dat de anti-Sm-auto-antilichamen niet direct betrokken zijn bij de pathologie van lupus-nefritis, waarbij autoreactieve B-cellen worden geïdentificeerd in nefritische nieren, die antilichamen produceren tegen dsDNA en ssDNA maar niet tegen anti-Sm. Bij systemische toediening werden deze auto-antilichamen progressief afgezet op het glomerulaire membraan, wat de afzetting van immuuncomplexen en ontsteking geassocieerd met ziekte nabootst. Hoewel er controverse lijkt te bestaan rond de kwestie van de betrokkenheid van anti-Sm-antilichamen bij de pathologie van nierlupus, lijkt het erop dat, ongeacht de sociaaleconomische groep of lupusgerelateerde orgaanschade, de aanwezigheid van anti-Sm een sterke voorspeller is van mortaliteit bij lupus.

Of er nu wel of niet specifieke auto-antilichamen nodig zijn bij de ontwikkeling van renale lupus, de afzetting van het glomerulaire immuuncomplex is een van de eerste tekenen van nierbetrokkenheid bij SLE. Bij auto-immuungevoelige muizen wordt afzetting van immuuncomplex gevolgd door migratie van ontstekingscellen, activering en resulterende weefselvernietiging terwijl de geactiveerde macrofagen proberen de immuuncomplexen op te ruimen. De absolute vereiste van de vorming van immuuncomplexen bij het ontstaan van nefritis is onlangs echter in twijfel getrokken. Adoptieve overdracht van CD4 + T-lymfocyten van muizen die waren geïmmuniseerd met een RNP-peptide naar syngene naïeve muizen resulteerde in de vestiging van aanhoudende lupusachtige nefritis. Belangrijk is dat co-overdracht van TLR3-geïnduceerde myeloïde DC’s resulteerde in remming van de ontwikkeling van nefritis en in plaats daarvan resulteerde in de ontwikkeling van gemengde bindweefselziekte (MCTD) -achtige longziekte, wat aangeeft dat verschillende DC-populaties kunnen helpen bij het richten op weefsel van -RNP auto-immuniteit. Deze en andere recente studies dienen om het belang van TLR’s als adjuvantia in zowel de ontwikkeling als de pathofysiologie van SLE te benadrukken. In het bijzonder zijn TLR’s sterk betrokken bij de immuuncomplex-gemedieerde nefritis. RNA-bevattende anti-ENA auto-antilichaam-antigeen-immuuncomplexen dragen bijvoorbeeld bij aan pathologie via activering van TLR7 tot expressie brengende plasmacytoïde DC’s en de daaruit voortvloeiende IFN-α-productie. TLR7-ligatie helpt ook bij het activeren van autoreactieve B-cellen die aanwezig zijn in nierweefsel, wat resulteert in de productie van meer auto-antilichamen en ook de productie van inflammatoire cytokines en chemokines. Chronische virale infecties kunnen niet alleen lupus-nefritis veroorzaken, maar ook immuuncomplex-nefritis induceren bij afwezigheid van auto-immuniteit, wat het belang van antivirale mechanismen, en in het bijzonder de productie van type I IFN’s, benadrukt bij de ontwikkeling van nierziekte.Of resident pDC’s of glomerulaire mesangiale cellen verantwoordelijk zijn voor IFN-α-inductie bij nierziekte is onduidelijk, hoewel mesangiale cellen TLR3 tot expressie brengen en kunnen reageren op polyI: C-stimulatie door de productie van pro-inflammatoire cytokines en type I IFN’s. Bovendien brengen mesangiale cellen zowel RIG-I als MDA-5 tot expressie, en recent is aangetoond dat het laatste bijdraagt aan polyI: C-gemedieerde productie van IFN-α door deze cellen. Recente rapporten impliceren ook dat bacteriële TLR’s, TLR2 en TLR4 belangrijk zijn bij de productie van autoantilichamen en glomerulonefritis.

Over het algemeen suggereert het bewijs dat het Sm-autoantigeen niet direct betrokken is bij de herkenning van immuuncomplexen via herkenning door pathogene -Sm-antilichamen. Het vermogen van Sm- of RNP-peptiden die aan muizen worden toegediend om een lupusachtige nefritis te induceren, suggereert echter dat de autoantigenen zelf, hetzij alleen of in complex met RNA, kunnen werken als gevaarssignalen of alarminsignalen. Als zodanig zouden ze een ongepaste immuunrespons activeren waarbij dendritische cellen, inflammatoire macrofagen, T- en B-lymfocyten betrokken zijn, en een cyclus van inflammatoire weefselschade en de daaropvolgende afgifte van chromatine en nucleosomen uit de kern – doelen voor anti-dsDNA-antilichamen die hebben bleek inderdaad pathogeen te zijn bij lupus-nefritis.