St. George Island werd voor het eerst bewoond door de Muscogee-bevolking tussen de 10e en 15e eeuw, die allemaal door ziekte werden gedood. Met de komst van Europese kolonisten naar het gebied aan het einde van de 18e eeuw kwam er een intense strijd om controle. In 1803 stonden de Creek-indianen een groot stuk land, waaronder St. George Island, af aan de handelaar John Forbes and Company, bekend als de Forbes Grant.

In 1823 zocht John Lee Williams daar zijn toevlucht. Met een tekort aan voedselvoorraden was zijn bemanning afhankelijk van de ruime voorraad oesters en krabben op het eiland. Kort daarna ervoer het eiland een golf van handelsactiviteiten, vooral langs de oevers van de rivier de Apalachicola. Dit leidde tot de bouw van de Cape St. George-vuurtoren op het eiland in 1833. De vuurtoren werd afgebroken en twee mijl verderop herbouwd in 1847-1848, en herbouwd nadat hij in 1851 door een orkaan was verwoest. Hij werd buiten dienst gesteld. tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog, maar diende daarna als navigatie-instrument voor binnenkomende schepen tot het in 1994 werd ontmanteld. Orkanen in 1995 en 1998 ondermijnden de toren. Een nieuwe fundering werd onder de toren gebouwd, maar die stortte in 2005 in. De vuurtoren is sindsdien gereconstrueerd.

In het begin en midden van de 20e eeuw werd het dennenbos van het eiland gebruikt voor terpentijnproductie in de marine. winkels.

Tijdens de Tweede Wereldoorlog was St. George Island een oefenbaan voor B-24 bommenwerpers uit het nabijgelegen Apalachicola.

In 1954 bouwde het US Army Corps of Engineers het schip kanaal bekend als Bob Sikes Snijdt over St. George Island waardoor Cape St. George Island of “Little St. George Island” ontstaat en de afgelegen ligging wordt vergroot. De snede wordt gebruikt door de vissersvloot van Apalachicola en biedt toegang tot de wateren van de Golf vanaf de bayside.