Op een late zomerdag in 1953 zou een jonge man die binnenkort bekend zou staan als patiënt H.M. onderging een experimentele operatie. In een poging om zijn slopende aanvallen te behandelen, verwijderde een chirurg delen van zijn hersenen, inclusief een deel van een structuur die de hippocampus wordt genoemd. De aanvallen stopten.

Helaas, voor patiënt H.M., deed de tijd dat ook. Toen hij na de operatie wakker werd, kon hij geen nieuwe langetermijnherinneringen meer vormen, ondanks het behoud van normale cognitieve vaardigheden, taal en werkgeheugen op korte termijn. De toestand van patiënt H.M. onthulde uiteindelijk dat het vermogen van de hersenen om langdurige herinneringen te creëren een apart proces is dat afhangt van de hippocampus.

Wetenschappers hadden ontdekt waar herinneringen worden gemaakt. Maar hoe ze gemaakt zijn, bleef onbekend.

Nu hebben neurowetenschappers van de Harvard Medical School (HMS) een beslissende stap gezet in de zoektocht naar de biologie van het langetermijngeheugen en naar manieren om in te grijpen bij geheugenstoornissen optreden met leeftijd of ziekte.

In Nature rapporteren ze op 9 december een nieuw geïdentificeerd mechanisme dat neuronen in de hippocampus van volwassen muizen gebruiken om signalen te reguleren die ze van andere neuronen ontvangen, in een proces dat cruciaal lijkt voor geheugenconsolidatie en herinnering.

De studie werd geleid door Lynn Yap, HMS-afgestudeerde student neurobiologie, en Michael Greenberg, voorzitter van neurobiologie aan het Blavatnik Institute at HMS.

“Memory is essentieel voor alle aspecten van het menselijk bestaan. De vraag hoe we herinneringen coderen die een leven lang meegaan, is fundamenteel, en onze studie raakt de kern van dit fenomeen ”, aldus Greenberg, de HMS Nathan Marsh Pusey hoogleraar neurobiologie en studie corresponderende auteur.

De onderzoekers ob dienden dat nieuwe ervaringen schaarse populaties neuronen in de hippocampus activeren die twee genen, Fos en Scg2, tot expressie brengen. Deze genen stellen neuronen in staat om inputs van zogenaamde remmende interneuronen, cellen die neuronale excitatie dempen, te verfijnen. Op deze manier kunnen kleine groepen van ongelijksoortige neuronen persistente netwerken vormen met gecoördineerde activiteit als reactie op een ervaring.

“Dit mechanisme stelt neuronen waarschijnlijk in staat om beter met elkaar te praten, zodat een geheugen de volgende keer herinnerd worden, de neuronen vuren meer synchroon, “zei Yap.” We denken dat de toevallige activering van dit Fos-gemedieerde circuit mogelijk een noodzakelijk kenmerk is voor geheugenconsolidatie, bijvoorbeeld tijdens de slaap, en ook voor geheugenherinnering in de hersenen. ” p>

Circuitorkestratie

Om herinneringen te vormen, moeten de hersenen een ervaring op de een of andere manier in neuronen aansluiten, zodat wanneer deze neuronen opnieuw worden geactiveerd, de eerste ervaring kan worden opgeroepen. In hun studie wilden Greenberg, Yap en team dit proces verkennen door naar het gen Fos te kijken.

Voor het eerst beschreven in neuronale cellen door Greenberg en collega’s in 1986, wordt Fos tot expressie gebracht binnen enkele minuten nadat een neuron is geactiveerd. Wetenschappers hebben van deze eigenschap gebruik gemaakt door Fos te gebruiken als een marker van recente neuronale activiteit om hersencellen te identificeren die dorst, verdoving en vele andere gedragingen reguleren.

Wetenschappers stelden de hypothese dat Fos een cruciale rol zou kunnen spelen bij het leren en geheugen, maar decennia lang is de precieze functie van het gen een mysterie gebleven.

Om dit te onderzoeken, stelden de onderzoekers muizen bloot aan nieuwe omgevingen en keken ze naar piramidale neuronen, de belangrijkste cellen van de hippocampus. Ze ontdekten dat relatief schaarse populaties van neuronen Fos tot expressie brachten na blootstelling aan een nieuwe ervaring. Vervolgens verhinderden ze dat deze neuronen Fos tot expressie brachten, met behulp van een virusgebaseerd hulpmiddel dat werd afgeleverd in een specifiek gebied van de hippocampus, waardoor andere cellen onaangetast bleven.

Muizen die Fos op deze manier hadden geblokkeerd, vertoonden aanzienlijke geheugenproblemen bij beoordeling in een doolhof moesten ze ruimtelijke details oproepen, wat aangeeft dat het gen een cruciale rol speelt bij geheugenvorming.

De onderzoekers bestudeerden de verschillen tussen neuronen die Fos tot expressie brachten en degenen die dat niet deden. Door optogenetica te gebruiken om input van verschillende nabijgelegen neuronen in of uit te schakelen, ontdekten ze dat de activiteit van neuronen die Fos tot expressie brengen het sterkst werd beïnvloed door twee soorten interneuronen.

Er werd gevonden dat neuronen die Fos tot expressie brengen, verhoogde activiteit vertonen- dempende of remmende signalen van een bepaald type interneuron en verminderde remmende signalen van een ander type. Deze signaalpatronen verdwenen in neuronen met geblokkeerde Fos-expressie.

“Wat cruciaal is aan deze interneuronen is dat ze kunnen reguleren wanneer en hoeveel individuele Fos-geactiveerde neuronen vuren, en ook wanneer ze vuren ten opzichte van andere neuronen in het circuit, ‘zei Yap.’ We denken dat we eindelijk grip hebben op hoe Fos in feite geheugenprocessen kan ondersteunen, met name door dit soort circuitplasticiteit in de hippocampus te orkestreren.”

Stel je de dag voor

De onderzoekers onderzochten verder de functie van Fos, dat codeert voor een transcriptiefactor-eiwit dat andere genen reguleert. Ze gebruikten eencellige sequencing en aanvullende genomische schermen om genen te identificeren die door Fos waren geactiveerd en ontdekten dat één gen in het bijzonder, Scg2, een cruciale rol speelde bij het reguleren van remmende signalen.

Bij muizen met experimenteel tot zwijgen gebrachte Scg2, Fos -geactiveerde neuronen in de hippocampus vertoonden een defect in de signalering van beide typen interneuronen. Deze muizen hadden ook defecten in theta- en gammaritmes, herseneigenschappen die als cruciale kenmerken van leren en geheugen werden beschouwd.

Eerdere studies hadden aangetoond dat Scg2 codeert voor een neuropeptide-eiwit dat in vier verschillende vormen kan worden gesplitst, die vervolgens worden uitgescheiden. In de huidige studie ontdekten Yap en collega’s dat neuronen deze neuropeptiden lijken te gebruiken om de input die ze ontvangen van interneuronen te verfijnen.

Samen suggereren de experimenten van het team dat na een nieuwe ervaring een kleine groep neuronen tegelijkertijd Fos tot expressie brengen, waarbij Scg2 en zijn afgeleide neuropeptiden worden geactiveerd, om een gecoördineerd netwerk tot stand te brengen met zijn activiteit gereguleerd door interneuronen.

“Wanneer neuronen worden geactiveerd in de hippocampus na een nieuwe ervaring, zijn ze niet noodzakelijk van tevoren op een bepaalde manier met elkaar verbonden, “zei Greenberg.” Maar interneuronen hebben zeer brede axonale priëlen, wat betekent dat ze verbinding kunnen maken met en signalen kunnen sturen naar veel cellen tegelijk. Dit zou kunnen zijn hoe een schaarse groep neuronen aan elkaar kan worden gekoppeld om uiteindelijk een geheugen te coderen. ”

De onderzoeksresultaten vertegenwoordigen een mogelijk mechanisme op moleculair en circuitniveau voor langetermijngeheugen. Ze werpen een nieuw licht op de fundamentele biologie van geheugenvorming en hebben brede implicaties voor ziekten van geheugenstoornissen.

De onderzoekers merken echter op dat, hoewel de resultaten een belangrijke stap zijn in ons begrip van de innerlijke werking van geheugen blijven er nog talloze onbeantwoorde vragen over de nieuw geïdentificeerde mechanismen.

“We zijn nog niet helemaal bij het antwoord, maar we kunnen nu veel van de volgende stappen zien die moeten worden genomen”, zei Greenberg. “Als we dit proces beter kunnen begrijpen, zullen we nieuwe handvatten hebben voor het geheugen en hoe we kunnen ingrijpen als er iets misgaat, of het nu gaat om leeftijdsgerelateerd geheugenverlies of neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer.”

De bevindingen vertegenwoordigen ook het hoogtepunt van decennia van onderzoek, zelfs terwijl ze nieuwe wegen openen die waarschijnlijk nog tientallen jaren nodig zullen hebben om te verkennen, voegde Greenberg eraan toe.

“Ik arriveerde in 1986 op Harvard, net zoals mijn paper waarin de ontdekking dat neuronale activiteit genen kan aanzetten, werd gepubliceerd, ” hij zei. “Sinds die tijd heb ik me de dag voorgesteld waarop we zouden ontdekken hoe genen zoals Fos zouden kunnen bijdragen aan het langetermijngeheugen.”

Andere auteurs zijn onder meer Noah Pettit, Christopher Davis, M. Aurel Nagy , David Harmin, Emily Golden, Onur Dagliyan, Cindy Lin, Stephanie Rudolph, Nikhil Sharma, Eric Griffith en Christopher Harvey.

De studie werd ondersteund door de National Institutes of Health (subsidies R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521 , T32NS007473 en F32NS112455), een Stuart HQ en Victoria Quan fellowship, een Harvard Department of Neurobiology graduate fellowship, een Aramont Fund.