Zie artikel door Parish, Hopewell en Hill et al.

We staan op het punt een verhoogd plasma te hebben concentraties van lipoproteïne (a) als therapeutisch doelwit voor cardiovasculaire aandoeningen (HVZ). Recente grote populatiestudies en meta-analyses, genoombrede associatiestudies en Mendeliaanse randomisatiestudies hebben verhoogd lipoproteïne (a) geïdentificeerd als een onafhankelijke, causale risicofactor voor coronaire hartziekten en andere atherotrombotische aandoeningen.1 Verhoogd lipoproteïne (a) is ook komt naar voren als een sleutelfactor voor calcificerende aortaklepziekte.2 Er zijn verschillende therapeutische modaliteiten die lipoproteïne (a) kunnen verlagen, op de markt of in klinische onderzoeken.3 Toch blijven er verschillende obstakels bestaan. Het belangrijkste is dat niet direct is aangetoond dat het verlagen van lipoproteïne (a) een klinisch voordeel oplevert, en in welke mate lipoproteïne (a) moet worden verlaagd om een dergelijk voordeel te verkrijgen. Afgezien hiervan blijven er fundamentele onbeantwoorde vragen over hoe lipoproteïne (a) -concentraties worden vastgesteld en de mechanismen die ten grondslag liggen aan de lipoproteïne (a) -verlagende effecten van de huidige therapieën. Het artikel van Parish et al4 in dit nummer, dat een substudie beschrijft van de Heart Protection Study 2 – Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) gerandomiseerde gecontroleerde studie van niacine / laropiprant, werpt een interessant nieuw licht op het effect van niacine op lipoproteïne (a) niveaus, terwijl het ook enkele belangrijke kwesties kristalliseert die verband houden met de klinische behandeling van lipoproteïne (a) hyperlipoproteïnemie.

Lipoproteïne (a) bestaat uit een LDL-achtig deeltje (low-density lipoprotein) gehecht door een enkele disulfidebinding aan het unieke glycoproteïne apolipoproteïne (a) (apo). Apo (a) verleent niet alleen verschillende structurele en functionele kenmerken aan lipoproteïne (a), maar regelt ook de snelheid van lipoproteïne (a) synthese en katabolisme.5 Het gen dat codeert voor apo (a), LPA, is ontstaan door duplicatie van het gen dat codeert voor plasminogeen. , en inderdaad bezit apo (a) domeinen die homoloog zijn aan kringle IV (KIV) en kringle V, evenals het protease-domein van plasminogeen.6 Apo (a) mist kringles I, II en III die in plasminogeen worden aangetroffen en heeft in plaats daarvan 10 verschillende KIV-homologen; hiervan zijn er 9 in enkele kopie aanwezig in alle apo (a) isovormen, terwijl KIV2 aanwezig is in verschillende aantallen herhalingen, variërend van 3 tot > 40. Deze isovormen ontstaan uit LPA-allelen van verschillende grootte en zijn nauw verbonden met variatie in plasmalipoproteïne (a) concentraties, met kleinere apo (a) isovormen geassocieerd met hogere lipoproteïne (a) niveaus.6 Er wordt geschat dat ≤70% van de variatie in lipoproteïne (a) niveaus (die een 1000-voudig bereik in de populatie overschrijden) wordt verklaard door de grootte van het LPA-allel.6

Dat de grootte van het apo (a) -eiwit een belangrijke motor is van plasma lipoproteïne (a) concentraties hebben een sterke biologische basis omdat direct is aangetoond dat grotere apo (a) isovormen minder efficiënt worden uitgescheiden door hepatocyten.7 Bovendien is in in vivo kinetische studies bij mensen de overvloed aan lipoproteïne (a) soorten van verschillende grootte was gecorreleerd met hun respectievelijke productiesnelheden en niet met hun klaringspercentages.8 Of de grootte van het LPA-allel HVZ beïnvloedt, onafhankelijk van de effecten op de lipoproteïne (a) niveaus (dat wil zeggen, zijn kleinere lipoproteïne-isovormen inherent pathogeen) blijft een punt van controverse.9 Ho een recente Mendeliaanse randomisatiestudie meldde echter dat hogere LPA KIV2-herhalingsaantallen beschermden tegen myocardinfarct, zelfs na correctie voor lipoproteïne (a) niveaus en dat een enkel nucleotide polymorfisme geassocieerd met grotere isovormen maar niet lagere lipoproteïne (a) niveaus beschermd tegen myocardinfarct10; Samen suggereren deze bevindingen dat een kleine isovorm een onafhankelijke en causale risicofactor is voor coronaire hartziekten. Het belang van isovormgrootte bij de klinische behandeling van lipoproteïne (a) hyperlipoproteïnemie blijft echter onontgonnen. Van bijzonder belang is dat de genetische architectuur van de LPA-locus, inclusief de frequentieverdeling van LPA-allelen en de niveaus van lipoproteïne (a) geassocieerd met deze allelen, varieert tussen verschillende etnische groepen.11

Er zijn verschillende therapieën geweest. aangetoond dat het de plasmaconcentraties van lipoproteïne (a) verlaagt. De meest effectieve hiervan zijn antisense-oligonucleotiden gericht op het LPA-mRNA, die lipoproteïne (a) met ≤90% kunnen verminderen.12 Andere therapieën verlagen lipoproteïne (a) in mindere mate, beïnvloeden de niveaus van andere lipoproteïnen die verband houden met HVZ, en hebben ongekarakteriseerde of controversiële werkingsmechanismen.3 Deze omvatten de CETP-remmer (cholesteryl ester transfer proteïne) anacetrapib, op antilichamen gebaseerde remmers van PCSK9 (proproteïne convertase subtilisine kexine type 9) en geneesmiddelen, zoals mipomersen en lomitapide, die de lever direct beïnvloeden. uitscheiding van apoB-bevattende lipoproteïnen.3 Ten slotte is er niacine, dat lipoproteïne (a) ≤ 30% kan verlagen, naast zijn heilzame effecten op LDL-cholesterol en HDL-cholesterol.3 Van niacine is aangetoond dat het de transcriptionele activiteit van de LPA-promotor vermindert13 en ook productie van apoB100 aanwezig in lipoproteïne (a) .14

Hoewel niacine eerder werd voorgesteld als een therapie voor het verlagen van lipoproteïne (a) bij hoog-risico individuen met verhoogde lipoproteïne (a), 15, zijn de negatieve resultaten van 2 grote klinische onderzoeken met niacine-formuleringen met verlengde afgifte pleiten tegen deze strategie.3 Niettemin hebben de grote omvang en hoge kwaliteit van deze onderzoeken de mogelijkheid geboden om vragen te beantwoorden die relevant zijn voor lipoproteïne (a).

Het doel -HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL / High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) proef gerandomiseerde deelnemers met bestaande HVZ en laag HDL-cholesterol om ofwel simvastatine plus niacine met verlengde afgifte of simvastatine te krijgen plus placebo.16 De proef werd vroegtijdig stopgezet wegens gebrek aan werkzaamheid. In een subanalyse 17 werd gevonden dat een verhoogd lipoproteïne (a) het risico op cardiovasculaire voorvallen in beide behandelingsarmen voorspelde. Het kon echter niet aantonen dat personen met een verhoogd lipoproteïne (a) afgeleid voordeel van niacine, in overeenstemming met de algehele negatieve uitkomst van de studie.17

Een andere grote statinestudie was de HPS2-THRIVE-studie, die geïncludeerde proefpersonen met reeds bestaande HVZ en, na een inloopperiode met een gestandaardiseerd LDL-cholesterolverlagend regime met simvastatine plus of minus ezetimibe, gerandomiseerde proefpersonen naar ofwel niacine / laropiprant of placebo terwijl de statine / ezetimibetherapie werd gehandhaafd.18 Ook dit onderzoek , vond geen voordeel voor niacine, na gemiddeld 4 jaar follow-up. Of verhoogde lipoproteïne (a) latere gebeurtenissen in deze populatie voorspelde en of niacine / laropiprant deze neiging veranderde, is voor zover ons bekend nog niet besproken. Parish et al4 hebben echter een interessante substudie gepubliceerd waarin ze de mate van lipoproteïne (a) verlaging door niacine / laropiprant onderzochten en de impact van lipoproteïne (a) niveaus en isovormgroottes op verlaging onderzochten.

, Parish et al. Gebruikten de huidige “gouden standaard” -methoden, niet alleen voor het meten van plasmalipoproteïne (a) concentraties, maar ook apo (a) isovormgroottes. De eerste gebruikte twee verschillende immunochemische methoden (afhankelijk van of er baseline- of on-treatment samples werden gemeten De ene was de dubbel-monoklonale test die is ontwikkeld en geïmplementeerd door de Northwest Lipid Research Laboratories en die wordt beschouwd als vrij van enige isovormafhankelijke vertekening. De andere was de Denka Seiken immunoturbidometrische test, waarin deze vertekening tot een minimum wordt beperkt. van de analyses sloten niet alleen bias uit die voortkwam uit de verschillende gebruikte assays, maar de auteurs bevestigden ook overeenstemming tussen de 2 methoden op een grote subset van monsters. Voor de apo (a) isovormgrootte s, gebruikten de auteurs natriumdodecylsulfaat-agarosegelelektroforese op gereduceerde plasmamonsters gevolgd door Western-blot-analyse met behulp van een anti-apo (a) monoklonaal antilichaam. Deze techniek levert niet alleen de apo (a) isovormgrootte op tot een enkel KIV-resolutieniveau, maar identificeert ook beide LPA-genproducten (indien 2 detecteerbaar zijn) en geeft hun relatieve overvloed aan. Deze methode is veel beter dan de real-time PCR-gebaseerde methoden die worden gebruikt voor het bepalen van de LPA-allelgrootte in grote genetische studies, die alleen de som van 2 LPA-allelgroottes kunnen opleveren en daarom veel minder informatief en specifiek zijn.

Parish et al evalueerden het effect van niacine in een deelsteekproef van 3978 deelnemers uit het Verenigd Koninkrijk en China, waarin zowel baseline- als 1-jarige follow-upmonsters beschikbaar waren. Ze ontdekten dat niacine / laropiprant lipoproteïne (a) met gemiddeld 31% (12 nmol / l) verlaagde. De mate van verlaging werd echter dramatisch beïnvloed door het basislijnniveau van lipoproteïne (a) en de overheersende apo (a) isovormgrootte. In het laagste kwintiel van lipoproteïne (a) -concentratie was er bijvoorbeeld een reductie van 36% (1 nmol / l absolute reductie), terwijl in het hoogste quintiel de overeenkomstige reducties 18% en 34 nmol / l waren. Voor degenen in het hoogste kwintiel van apo (a) isovormgrootte (wat overeenkomt met de laagste lipoproteïneniveaus), waren de verminderingen 50% en 4 nmol / l, en in het laagste kwintiel waren ze 16% en 30 nmol / l. Kortom, degenen met de hoogste lipoproteïne (a) -niveaus en de kleinste isovormgroottes zagen de kleinste procentuele reducties maar de hoogste absolute reducties. Dergelijke bevindingen zijn niet onverwacht omdat PCSK9-remmers bijvoorbeeld vergelijkbare effecten hebben.19 Aan de andere kant verlaagde niacine met verlengde afgifte in de AIM-HIGH-studie het lipoproteïne (a) tot een hoger percentage wanneer lipoproteïne (a) verhoogd was ( 20%, 39% en 64% dalingen in respectievelijk het 50e, 75e en 90e percentiel).17

Toen Parish et al. Echter de relatieve bijdrage van lipoproteïne (a) en apo (a) isovorm aan deze trends onderzochten, kregen ze een verrassend resultaat. Ze ontdekten dat het bijna volledig te wijten was aan apo (a) isovormgrootte, waarbij lipoproteïne (a) bij de basislijn slechts een minimale rol speelde. Gezien de sterke associatie tussen lipoproteïne (a) niveaus en apo (a) isovormgrootte, zou kunnen worden verwacht dat beide zouden bijdragen of dat hun bijdragen niet te onderscheiden zouden zijn.

Het is vermeldenswaard dat een geheel andere resultaat werd gevonden met LDL-cholesterolverlaging door niacine / laropiprant. Hier was er een trend in de richting van grotere absolute verlagingen in hogere kwintielen van LDL-cholesterol bij baseline, maar het percentage verlagingen was hetzelfde voor alle kwintielen.

De bevindingen van deze HPS2-THRIVE-studie geven aan dat er een genetische component, waarschijnlijk op het niveau van de LPA-allelgrootte, die ten grondslag ligt aan de mate van lipoproteïne (a) verlaging opgewekt door niacine / laropiprant. Dienovereenkomstig kan de respons van lipoproteïne (a) -niveaus op niacine / laropiprant niet worden voorspeld door alleen de baseline-lipoproteïne (a) -niveaus te beschouwen. Anders gezegd, als twee individuen dezelfde lipoproteïne (a) niveaus hebben, kan de persoon met het kleinere lipoproteïne (a) resistenter zijn tegen lipoproteïne (a) verlagende therapie, tenminste met niacine / laropiprant. Het valt nog te bezien of dit schijnbare farmacogenetische effect generaliseerbaar is over meer lipoproteïne (a) -verlagende modaliteiten.

Een bijkomend informatief aspect van de studie door Parish et al was de opname van beide blanke (uit de Verenigde Staten) Koninkrijk) en Chinese onderdanen. De Chinese proefpersonen hadden lagere lipoproteïne (a) niveaus en grotere apo (a) isovormen in het algemeen, maar hadden hogere lipoproteïne (a) niveaus voor een gegeven isovorm in het middelgrote bereik (≈18-27 KIV herhalingen). Bovendien waren deze grotere isovormen geassocieerd met een grotere mate van verlaging door niacine / laropiprant bij de Chinese proefpersonen. Deze bevindingen onderstrepen een mogelijke genetische impact op de respons van lipoproteïne (a) niveaus op farmacologische interventie.

Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de waarnemingen gerapporteerd in de HPS2-THRIVE-studie moet nog worden ontdekt. Gezien het schijnbare effect van niacine op LPA-gentranscriptie, 13 is het mogelijk dat er een sequentievariant is in de LPA-promotor, in een regio met cAMP-responsieve elementen die betrokken zijn bij niacineregulatie of elders, dat wil zeggen in onevenwichtigheid in de koppeling met bepaalde LPA van verschillende grootte. allelen. Het is ook mogelijk dat het effect van niacine op de secretie van apoB100-bevattende lipoproteïnen een rol speelt, naar analogie met de effecten van mipomersen en lomitapide op de lipoproteïne (a) niveaus3; een dergelijk effect zou een op isovormgrootte gebaseerde afhankelijkheid van apo (a) / apoB100-interacties vereisen, zoals is gepostuleerd.20

De uiteindelijke klinische relevantie van de bevindingen van Parish et al is onduidelijk. Het is onwaarschijnlijk dat niacine zal worden aanbevolen als lipoproteïne (a) -verlagende therapie, tenzij verdere analyse van de HPS2-THRIVE-gegevens onthult dat hoge niveaus van lipoproteïne (a) een klinisch voordeel voorspellen bij de toediening van niacine. Opdat een arts apo (a) isovormgrootte in overweging wil nemen bij het nemen van behandelbeslissingen, moeten lipoproteïne (a) fenotypes worden beoordeeld met behulp van de natriumdodecylsulfaat-agarosegel / Western blot-techniek – een gespecialiseerde methode die slechts in een handvol onderzoekslaboratoria beschikbaar is. wereld. Zelfs dan moeten de huidige bevindingen worden beschouwd in de context van het veronderstelde behandeldoel voor lipoproteïne (a) hyperlipoproteïnemie, namelijk het verminderen van lipoproteïne (a) tot een niveau waaronder het cardiovasculaire risico wordt verminderd. Meta-analyse van populatieonderzoeken door de Emerging Risk Factors Collaboration suggereert dat het risico pas significant wordt > 50 mg / dL (≈125 nmol / L) .1 Daarom zijn alleen patiënten met lipoproteïne ( a) niveaus daarboven zouden kandidaten zijn voor lipoproteïne (a) -verlagende therapie, en het behandeldoel zou overeenkomen met een waarde < 125 nmol / L, ongeacht apo (a) isovorm grootte. Zoals altijd moet nog direct worden aangetoond dat het verlagen van lipoproteïne (a) cardiovasculaire gebeurtenissen voorkomt; met effectieve lipoproteïne (a) -verlagende middelen in de kliniek en aan de horizon, kunnen de vragen van het werk van Parish et al snel beantwoord worden.

Voetnoten