Als clinici nog niet zijn begonnen Ki’s tegen te komen in de literatuur en het productpakket inserts voor medicijnen, zullen ze ze waarschijnlijk in de toekomst tegenkomen.1-3 De Ki wordt gedeeltelijk belangrijk om klinisch relevante geneesmiddelinteracties te helpen voorspellen.1,3 Eenvoudig gezegd, de remmende constante (Ki) en de half maximale remmende concentratie (IC50 ) van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het remming van een cytochroom P450 (CYP) -enzym veroorzaakt, hebben te maken met de concentratie die nodig is om de activiteit van dat enzym met de helft te verminderen. Meer specifiek weerspiegelt de Ki de bindingsaffiniteit en is de IC50 meer een afspiegeling van de functionele sterkte van de remmer, maar beide zijn van invloed op de concentratie van het aanwezige geneesmiddel om de enzymactiviteit te remmen. Merk op dat voor geneesmiddelen die niet-competitieve remmers zijn van CYP-enzymen, de Ki van een geneesmiddel in wezen dezelfde numerieke waarde is als de De numerieke waarde van de IC50, terwijl voor competitieve en niet-competitieve remming de Ki ongeveer de helft is van die van de IC50.3. Daarom, hoe kleiner de Ki, hoe kleiner de hoeveelheid medicatie die nodig is om de activiteit van dat enzym te remmen.

Als een Ki veel groter is dan de maximale plasmaconcentraties van geneesmiddelen waaraan een patiënt wordt blootgesteld na een normale dosering, dan is het niet waarschijnlijk dat dat geneesmiddel de activiteit van dat enzym remt. Dit effect kan ook worden weerspiegeld in de / Ki-verhouding.1 Een klinisch relevant voorbeeld hiervan is te zien door de Ki voor protonpompremmers (PPI’s) op het cytochroom P-450 (CYP) 3A4-enzym te evalueren.4 In dit voorbeeld worden de Ki’s zijn significant hoger voor de meeste PPI’s (42 tot 51 mM) dan hun respectievelijke maximale concentraties (1 tot 5,2 mM) bij patiënten die ofwel extensieve metaboliseerders ofwel slechte metaboliseerders zijn van 2C219.4-9 omdat de Ki ’s voor PPI’s zoveel groter zijn dan de maximale geneesmiddelconcentraties die worden gezien bij typische dosering, zullen de meeste protonpompremmers de activiteit van CYP3A4 waarschijnlijk niet remmen.

Het is ook belangrijk om bij de interpretatie of bij het beoordelen van de Ki voor specifieke medicatie te erkennen dat een paar factoren bekend zijn die de waarde die wordt verkregen uit een onderzoek. Die factoren zijn onder meer de specificiteit van het substraat, de bindende componenten in het incubatiesysteem en eventuele uitputting van substraat of remmers.1 Aangezien het verband houdt met het incubatiesysteem, kan de Ki, afhankelijk van het gebruikte biologische systeem, fluctueren, wat resulteert in een bereik voor de Ki.4,10

Daarom is het gebruik van de Ki nuttig om de waarschijnlijkheid aan te geven dat een bepaalde medicatie een bepaald enzym remt en resulteert in een klinisch relevante geneesmiddelinteractie met een substraat voor het enzym. In veel gevallen is de evaluatie van de Ki in relatie tot de concentratie van de remmer die in het lichaam aanwezig is al gedaan en wordt dit gebruikt als basis voor programma’s of bepaalde informatiebronnen over geneesmiddelen om een bepaald medicijn als een remmer te melden of niet. Het is even belangrijk voor clinici om ook te erkennen dat alle medicijnen al dan niet volledig zijn geëvalueerd, afhankelijk van hun aankomst op de markt. In dergelijke gevallen of situaties moeten clinici mogelijk hun toevlucht nemen tot deze evaluatiemethode om de waarschijnlijkheid van een geneesmiddelinteractie tussen gelijktijdig toegediende medicijnen te onderscheiden.

1. Amerikaanse Food and Drug Administration. Leidraad voor de industrie. Geneesmiddelinteractiestudies – Onderzoeksontwerp, gegevensanalyse en implicaties voor dosering en etikettering. September 2006. Klinische farmacologie.
2. Atazanavir (Reyataz®) productbijsluiter. Bristol-Myers Squibb. Princeton, NJ. April 2009.
3. Bachmann KA, Lewis JD. Voorspellen van remmende geneesmiddelinteracties en evaluatie van geneesmiddelinteractierapporten met behulp van remmingsconstanten. AnnPharmacother 2005; 39: 1064-72.
4. Li XQ, Andersson TB, Ahlstrom M et al. Vergelijking van de remmende effecten van de protonpompremmende geneesmiddelen omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol en rabeprazol op menselijke cytochroom P450-activiteiten. Drug Metab Dispos 2004; 32: 821-7.
5. Dexlansoprazol (Kapidex®) productbijsluiter. Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL januari 2009.
6. Bijsluiter van het product Esomeprazol (Nexium®). AstraZeneca Pharmaceuticals LP. Wilmington, DE. Juni 2009.
7. Productbijsluiter van Lansoprazol (Prevacid®). Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL januari 2009.
8. Productbijsluiter voor pantoprazol (Protonix®). Wyeth Pharmaceuticals Inc. Philadelphia, PA. Mei 2008.
9. Bijsluiter van het product Rabeprazol (Aciphex®). Eisai Co., Ltd. Tokio, Japan. Januari 2009.
10. Rodrigues AD, Lin JH. Screening van kandidaat-geneesmiddelen op hun potentieel voor interactie tussen geneesmiddelen. Curr Opin Chem Biol 2001; 5: 396-401.