BIJWERKINGEN

De volgende klinisch significante bijwerkingen worden ook besproken in andere secties van de etikettering:

• Verhoogd risico op beroerte na stopzetting van niet-valvulaire atriumfibrillatie
• Risico op bloedingen
• Ruggengraat / epiduraal hematoom

Ervaring in klinische onderzoeken

Omdat klinische onderzoeken onder sterk verschillende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de bijwerkingen die in de klinische onderzoeken met een geneesmiddel zijn waargenomen, niet rechtstreeks worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken met een ander geneesmiddel en mogelijk ook niet weerspiegelen de percentages die in de klinische praktijk zijn waargenomen.

Tijdens de klinische ontwikkeling voor de goedgekeurde indicaties werden 27.694 patiënten blootgesteld aan XARELTO. Deze omvatten 7111 patiënten die XARELTO 15 mg of 20 mg oraal eenmaal daags kregen gedurende gemiddeld 19 maanden (5558 gedurende 12 maanden en 2512 gedurende 24 maanden) om het risico op beroerte en systemische embolie bij niet-ventiel atriumfibrilleren (ROCKET AF) te verminderen; 6962 patiënten die XARELTO 15 mg oraal tweemaal daags gedurende drie weken kregen, gevolgd door 20 mg oraal eenmaal daags om DVT of PE (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE) te behandelen, 10 mg of 20 mg oraal eenmaal daags (EINSTEIN Extension, EINSTEIN CHOICE) om het risico op herhaling van DVT en / of PE; 4487 patiënten die XARELTO 10 mg oraal eenmaal daags kregen voor profylaxe van DVT na een heup- of knievervangende operatie (RECORD 1-3); en 9134 patiënten die XARELTO 2,5 mg oraal tweemaal daags kregen, in combinatie met aspirine 100 mg eenmaal daags, voor het verminderen van het risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met chronische CAD of PAD (COMPASS).

Bloeding

De meest voorkomende bijwerkingen van XARELTO waren bloedingscomplicaties.

Niet-valvulaire atriumfibrillatie

In de ROCKET AF-studie waren de meest voorkomende bijwerkingen die verband hielden met het permanent staken van het geneesmiddel waren bloedingen, met een incidentie van 4,3% voor XARELTO versus 3,1% voor warfarine. De incidentie van stopzettingen wegens niet-bloeden bijwerkingen was vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen.

Tabel 2 toont het aantal patiënten dat verschillende soorten bloedingen ervaart in de ROCKET AF-studie.

Tabel 2: Bloedinggebeurtenissen in ROCKET AF * – Over behandeling plus 2 dagen

Figuur 1 toont het risico op ernstige bloedingen in grote subgroepen.

Figuur 1: Risico op Ernstige bloedingsgebeurtenissen volgens basislijnkenmerken in ROCKET AF – na behandeling plus 2 dagen

Opmerking: De bovenstaande afbeelding toont effecten in verschillende subgroepen die allemaal basiskenmerken zijn en die allemaal vooraf waren gespecificeerd (de diabetische status was niet vooraf gespecificeerd in de subgroep, maar was een criterium voor de CHADS2-score). De getoonde betrouwbaarheidsgrenzen van 95% houden geen rekening met het aantal vergelijkingen dat is gemaakt, noch weerspiegelen ze het effect van een bepaalde factor na correctie voor alle andere factoren. De schijnbare homogeniteit of heterogeniteit tussen groepen mag niet overdreven worden geïnterpreteerd.

Behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en / of longembolie (PE )

EINSTEIN DVT- en EINSTEIN PE-onderzoeken

In de gepoolde analyse van de EINSTEIN DVT- en EINSTEIN PE-klinische onderzoeken waren de meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting van het geneesmiddel bloedingen, met XARELTO vs. enoxaparine / vitamine K-antagonist (VKA) incidentiepercentages van respectievelijk 1,7% vs. 1,5%. De gemiddelde behandelingsduur was 208 dagen voor met XARELTO behandelde patiënten en 204 dagen voor met enoxaparine / VKA behandelde patiënten.

Tabel 3 toont het aantal patiënten met ernstige bloedingen in de gepoolde analyse van de EINSTEIN DVT en EINSTEIN PE-onderzoeken.

Tabel 3: Bloedingsgebeurtenissen * in de gepoolde analyse van EINSTEIN DVT- en EINSTEIN PE-onderzoeken

Vermindering van het risico op herhaling van DVT en / of PE

EINSTEIN CHOICE-onderzoek

In het klinische onderzoek EINSTEIN CHOICE waren de meest voorkomende bijwerkingen die verband hielden met het permanent stopzetten van het geneesmiddel bloedingen, met een incidentie van 1% voor XARELTO 10 mg, 2% voor XARELTO 20 mg en 1% voor acetylsalicylzuur (aspirine) 100 mg. De gemiddelde behandelingsduur was 293 dagen voor met XARELTO 10 mg behandelde patiënten en 286 dagen voor met aspirine 100 mg behandelde patiënten.

Tabel 4 toont het aantal patiënten met bloedingen in het EINSTEIN CHOICE-onderzoek. / p>

Tabel 4: Bloedinggebeurtenissen * in EINSTEIN CHOICE

Parameter	XARELTO † 10 mg N = 1127 n (%)	Acetylsalicylzuur (aspirine) † 100 mg N = 1131 n (%)
Groot bloeding	5 (0.4)	3 (0.3)
Fatale bloeding	0	1 (< 0.1)
Niet-fatale kritieke orgaanbloeding	2 (0.2)	1 (< 0.1)
Niet-fatale niet-kritieke orgaanbloeding§	3 (0.3)	1 (< 0.1)
Klinisch relevante niet-ernstige (CRNM) bloeding¶	22 (2.0)	20 (1.8)
Elke bloeding	151 (13.4)	138 (12.2)
* Bloeding trad op na de eerste dosis en tot 2 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Hoewel een patiënt mogelijk 2 of meer voorvallen heeft gehad, wordt de patiënt slechts één keer in een categorie geteld. † Behandelingsschema: XARELTO 10 mg eenmaal daags of aspirine 100 mg eenmaal daags. § Ernstige niet-fatale bloeding of in een kritiek orgaan, maar resulterend in een afname van Hb ≥ 2 g / dL en / of transfusie van ≥ 2 eenheden volbloed of verpakte rode bloedcellen. ¶ Bloeding die klinisch duidelijk was, voldeed niet aan de criteria voor ernstige bloedingen, maar werd in verband gebracht met medische tussenkomst, ongepland contact met een arts, tijdelijke stopzetting van de behandeling, ongemak voor de patiënt of aantasting van de dagelijkse activiteiten.

In het EINSTEIN CHOICE-onderzoek was er een verhoogde incidentie van bloedingen, inclusief ernstige en CRNM-bloedingen in de XARELTO 20 mg-groep vergeleken met de XARELTO 10 mg of aspirine 100 mg groepen.

Profylaxe van diepe veneuze trombose na een heup- of knievervangingsoperatie

In de RE CORD klinische onderzoeken, was de totale incidentie van bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting van de behandeling 3,7% met XARELTO.

De percentages van ernstige bloedingen en eventuele bloedingen die werden waargenomen bij patiënten in de klinische onderzoeken van RECORD worden weergegeven in Tabel 5.

Tabel 5: Bloeding * bij patiënten die heup- of knievervangende operaties ondergaan (RECORD 1-3)

Na behandeling met XARELTO waren de meeste ernstige bloedingscomplicaties (≥60%) trad op tijdens de eerste week na de operatie.

Vermindering van het risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met chronische CAD of PAD

In de COMPASS-studie was de meest voorkomende bijwerking reacties geassocieerd met permanente stopzetting van het geneesmiddel waren bloedingen, met een incidentie van 2,7% voor XARELTO 2,5 mg tweemaal daags in combinatie met aspirine 100 mg eenmaal daags versus 1,2% voor aspirine 100 mg eenmaal daags.

Tabel 6 toont het aantal patiënten dat verschillende soorten ernstige bloedingen ervaart in de COM PASS-studie.

Tabel 6: Ernstige bloedingsincidenten * in COMPASS – Over behandeling plus 2 dagen

Afbeelding 2 toont het risico van gemodificeerde ernstige ISTH-bloedingen in de belangrijkste subgroepen.

Figuur 2: Risico op gemodificeerde ernstige ISTH-bloedingen op basis van baselinekenmerken in COMPASS – na behandeling plus 2 dagen

Andere ongewenste reacties

Niet-hemorragisch bijwerkingen gemeld bij ≥ 1% van de met XARELTO behandelde patiënten in de EINSTEIN DVT- en EINSTEIN PE-onderzoeken worden weergegeven in tabel 7.

Tabel 7: Andere bijwerkingen * Gerapporteerd door ≥1% van de met XARELTO behandelde patiënten in EINSTEIN DVT- en EINSTEIN PE-onderzoeken

Niet-hemorragische bijwerkingen die werden gemeld bij ≥1% van de met XARELTO behandelde patiënten in RECORD 1-3-onderzoeken, worden weergegeven in Tabel 8.

Tabel 8: Andere bijwerkingen * Gerapporteerd door ≥1% van de met XARELTO behandelde patiënten in RECORD 1-3 onderzoeken

Lichaamssysteem Bijwerking	XARELTO 10 mg N = 4487 n (%)	Enoxaparine † N = 4524 n (%)
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Wondsecretie	125 (2.8)	89 (2.0)
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
Pijn in extremiteit	74 (1.7)	55 (1.2)
Spierspasmen	52 (1.2)	32 (0.7)
Zenuwstelselaandoeningen
Syncope	55 (1,2)	32 (0,7)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Jeuk	96 (2.1)	79 (1.8)
Blister	63 (1.4)	40 (0.9)
* Bijwerking die optreedt op elk moment na de eerste dosis dubbelblinde medicatie, mogelijk voorafgaand aan toediening van het actieve geneesmiddel, tot twee uur dagen na de laatste dosis dubbelblinde studiemedicatie † Inclusief de placebogecontroleerde periode van RECORD 2, de enoxaparine-dosering was 40 mg eenmaal daags (RECORD 1-3)

Andere ervaring uit klinisch onderzoek

In een onderzoeksstudie van acuut medisch zieke patiënten die werden behandeld met XARELTO 10 mg-tabletten , werden gevallen van longbloeding en longbloeding met bronchiëctasie waargenomen.

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van XARELTO na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd door een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun frequentie of om een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen: agranulocytose, trombocytopenie

Maagdarmstelselaandoeningen: retroperitoneale bloeding

Lever- en galaandoeningen: geelzucht, cholestase, hepatitis (inclusief hepatocellulair letsel)

Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheid, anafylactische reactie, anafylactische shock, angio-oedeem

Zenuwstelselaandoeningen: hersenbloeding, subduraal hematoom, epiduraal hematoom, hemiparese

Huid- en onderhuidaandoeningen: Stevens-Johnson-syndroom, geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Xarelto (Rivaroxaban filmomhulde orale tabletten)