Sind Sie sicher, dass der Patient ein Phäochromozytom oder Paragangliom hat?

Phäochromozytome und Paragangliome sind neoplastische Läsionen, die aus Ganglienzellen des autonomen Nervensystems stammen. Phäochromozytome sind im Nebennierenmark lokalisiert. Sympathische Paragangliome finden sich hauptsächlich im Bauchraum. Parasympathische Paragangliome treten im Kopf- und Halsbereich auf.

Klassische Symptome sind zauberhaft und werden durch Katecholaminschwankungen verursacht, die episodische Herzklopfen, Kopfschmerzen, Blässe, Schweiß und Angstzustände verursachen. Anzeichen sind Tachykardie, Bluthochdruck. Diese Episoden dauern Minuten (nicht Sekunden) bis Stunden, und manchmal sind die Symptome konstant. Die meisten Phäochromozytome verursachen ein gewisses Maß an Symptomen und Anzeichen. Kopf-Hals-Paragangliome sind jedoch normalerweise klinisch still und verursachen hauptsächlich Probleme durch lokales Wachstum. Sie sind daher mit Drucksymptomen (z. B. Tinnitus, Nervenlähmung) vorhanden. Gelegentlich können Phäochromozytome auch als zufällige Befunde bei der Querschnittsbildgebung vorliegen.

Derzeit sind Urin- oder Plasmametanephrin- und Normetanephrinspiegel der Haupt-Screening-Test für Patienten mit verdächtigen klinischen Symptomen oder Anzeichen.

Was könnte der Patient sonst noch haben?

Bei typischen zauberhaften Symptomen und erhöhten Metanephrin- und / oder Normetanephrinspiegeln macht ein typischer Tumor, der bei der Bildgebung beobachtet wird, die Diagnose unkompliziert. Jeder dieser Befunde (Symptome, erhöhte Hormone und Nebennierenmasse) weist jedoch eine eindeutige Differentialdiagnose auf.

Zauberähnliche Symptome

Neuroendokrine Tumoren: Die Zauber sind normalerweise trocken und erröten prominenter als Blässe. Neuroendokrine Tumoren und Karzinoidtumoren verursachen häufig Durchfall, was bei Phäochromozytomen ungewöhnlich ist.

Wechseljahre: Die Spülung in den Wechseljahren ist viel kürzer (Sekunden) als beim Phäochromozytom.

Angst: Angst und Phäochromozytom sind Symptome schwer zu unterscheiden. Eine detaillierte psychiatrische Anamnese kann hilfreich sein. Darüber hinaus ist Angst selten das vorherrschende Symptom, über das sich Patienten beschweren werden. es ist zweitrangig. Die Patienten klagen eher über Herzklopfen, Herzschlag usw.

Nebennierentumor

Die Differentialdiagnose von Nebennierentumoren ist breit. Funktionelle kortikale Tumoren können durch klinische Syndrome aufgrund eines Überschusses an Cortisol, Androgen oder Mineralocorticoid unterschieden werden. Andere Tumoren der Nebennieren umfassen Neuroblastome, Ganglioneurome, Metastasen, Myelolipome, Lymphome und Sarkome. Phäochromozytome zeigen fast immer eine Abschwächung bei nicht verbesserten CT-Scans von > 20 HU und sind bei T2-gewichteter MRT-Bildgebung sehr hell.

Erhöhte Metanephrin- und Normetanephrinspiegel

Bei den meisten Phäochromozytom-Patienten sind die Metanephrin- und Normetanephrinspiegel 4-fach höher als im Normalbereich. >. Normetanephrin- und Metanephrinspiegel sind bei Patienten mit essentieller Hypertonie häufig leicht erhöht. Die Normetanephrinspiegel sind bei Patienten, die mit trizyklischen Antidepressiva oder Serotonin-Noradrenalin-Aufnahmehemmern behandelt werden, signifikant erhöht. Obstruktive Schlafapnoe verursacht regelmäßige Schwankungen von Katecholaminen und erhöhten Metanephrinen, und Normetanephrine sind in 24-Stunden-Urinsammlungen vorhanden.

Wichtige Labor- und Bildgebungstests

Labor

Traditionell wurden Katecholamine (Adrenalin und Noradrenalin sowie deren Abbauprodukte Homovanillinsäure (HVA) und Vanillylmandelsäure (VMA) in Blut und Urin) zur Bewertung von Phäochromozytomen verwendet. Die Messung dieser Hormone ist jedoch mit dem Aufkommen von Metanephrin- und Normetanephrin-Messungen überholt. Die Sekretionen dieser von Catechol-O-Methyltransferase (COMT) abgeleiteten Substanzen aus einem Tumor sind ziemlich konstant und nicht episodischer Natur; Daher schwanken die Plasmaspiegel weniger.

Während die Empfindlichkeit und Spezifität von Urin gegenüber Plasma-Metanephrinen minimal variiert, bevorzugen die meisten Zentren plasmafreie Metanephrine als Screening-Instrument, gefolgt von einer Bestätigung im 24-Stunden-Urin. Die Interpretation hängt von der Wahrscheinlichkeit vor dem Test ab, die sich je nach Feststellung des Patienten erheblich unterscheidet. Bei Patienten mit Bluthochdruck (geringer Verdacht) sollten die Werte 2-4-fach erhöht werden. Eine Erhöhung über den Normalbereich (insbesondere Metanephrin) betrifft jedoch einen Patienten mit einem Nebennierentumor mit bildgebenden Merkmalen eines Phäochromozytoms oder eines familiären Syndroms, das für die Entwicklung eines Phäochromozytoms prädisponiert ist (hoher Verdacht).

Normetanephrin Bei Patienten, die mit trizyklischen Antidepressiva oder Serotonin-Noradrenalin-Aufnahmehemmern behandelt werden, sind die Spiegel signifikant erhöht. Diese Substanzen müssen möglicherweise für wiederholte Tests aufbewahrt werden. Obstruktive Schlafapnoe verursacht regelmäßige Schwankungen von Katecholaminen und erhöhten Metanephrinen, und Normetanephrine sind in 24-Stunden-Urinsammlungen vorhanden.

Chromogranin A kann hilfreich sein, um die Diagnose eines Phäochromozytoms weiter zu untermauern.

Unspezifische Laborveränderungen können Hyperglykämie umfassen.

Bildgebung

Erst nach biochemischer Bestätigung eines Phäochromzytoms wird eine Bildgebung durchgeführt. Die erste Hauptbildgebung ist die Querschnittsbildgebung mittels CT oder MRT. Im CT haben die meisten Phäochromozytome eine Abschwächung von > 20 HU (nicht verstärkt) und zeigen ein verzögertes Auswaschen (< 60% absolut und < 40% relativ). Die meisten Phäochromozytome erscheinen inhomogen, können zystische Teile sowie Bereiche mit Nekrose und Blutung sowie Verkalkungen aufweisen. Bei der MRT erscheinen Phäochromozytome auf T2-gewichteten Bildern typischerweise hell.

Funktionelle Bildgebung mit Metaiodobenzylguanidin (MIBG), Octreotid- oder Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) kann in Fällen in Betracht gezogen werden, in denen eine metastatische oder zusätzliche -adrenales Phäochromozytom muss untersucht oder befolgt werden. Die Hauptanwendung dieser Bildgebungsmodalitäten liegt in der Bewertung des vollständigen Ausmaßes der Erkrankung nach der Erstdiagnose eines Phäochromozytoms oder Paraganglioms. Diese Modalitäten sind für die Suche nach einem „okkulten“ Phäochromozytom nicht von Nutzen.

Andere Tests, die sich diagnostisch als hilfreich erweisen können

Jeder Patient mit einem Phäochromozytom oder Paragangliom muss eine vollständige Bewertung für haben Mögliche erbliche Veranlagung. Familienanamnese, persönliche Krankengeschichte, Tumorlokalisation, biochemisches Profil und Multifokalität sind hilfreich bei der Bestimmung des wahrscheinlichsten zugrunde liegenden Syndroms. Zur genetischen Bewertung sollte der Patient an einen genetischen Berater und klinischen Genetiker oder Endokrinologen überwiesen werden, der Erfahrung mit endokriner Genetik hat

Die wichtigsten zu berücksichtigenden Syndrome sind:

Hereditäres Paragangliom-Syndrom: verursacht durch Mutationen in Genen der Succinat-Dehydrogenase-Komplex-Untereinheiten.

SDHB (Succinat Dehydrogenase-Komplex-Untereinheit B): Patienten mit hauptsächlich abdominalen Paragangliomen, die häufig Noradrenalin sekretieren. Ein höherer Prozentsatz von SDHB-bedingten Paragangliomen und Phäochromozytomen ist vorhanden en als bösartig befunden. Bei Patienten mit SDHB-Mutationen besteht ein Risiko für die Entwicklung anderer Tumoren.

SDHD (Succinat-Dehydrogenase-Komplex-Untereinheit D): Diese Mutationen sind eher für Kopf-Hals-Paragangliome prädisponiert, die häufig nicht funktionsfähig sind.

SDHC (Succinatdehydrogenase-Komplex-Untereinheit C): Die meisten dieser Tumoren treten im Kopf- und Halsbereich auf und sind häufig nicht funktionsfähig.

Andere Mutationen (SDHA, SDHAF2) sind viel seltener und ihr Phänotyp ist noch nicht gut beurteilt.

von Hippel-Lindau-Krankheit (VHL)

VHL, verursacht durch Mutationen im VHL-Gen, prädisponiert für Hämangioblastome des ZNS, der Wirbelsäule und der Netzhaut, Nierenzellkarzinome , neuroendokrine und zystische Pankreastumoren und endolymphatische Sacktumoren. Gelegentlich kann VHL ein bilaterales Phäochromozytom aufweisen, wenn keine andere Krankheitsexpression vorliegt. Diese Tumoren sind fast immer in der Nebenniere lokalisiert und produzieren Noradrenalin.

Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2)

MEN2 tritt seltener beim Phäochromozytom auf, häufiger jedoch beim medullären Schilddrüsenkrebs . Phäochromozytome treten bei ~ 50% der MEN2-Patienten auf und sind immer in der Nebenniere lokalisiert und produzieren Adrenalin.

Neurofibromatose Typ 1 (NF1)

Die klinische Diagnose von NF1 liegt normalerweise vor oder kann zum Zeitpunkt der Diagnose eines Phäochromozytoms erfolgen. NF1 wird selten genetisch bestätigt, da die Sequenzierung des NF1-Gens umständlich ist.

Andere (TMEM127, MAX-Mutationen)

Der Phänotyp dieser Genmutationen ist noch nicht gut beschrieben, aber beide scheinen eher für ein Phäochromozytom als für ein Paragangliom prädisponieren.

Management und Behandlung der Krankheit

Hypertonie mit Phäochromozytom

Normalerweise wird hypertensive Dringlichkeit als Blutdruck > 220 mmHg / > 120 mmHg. Wenn eine gleichzeitige Schädigung des Endorgans (z. B. Sehstörungen, Verwirrtheit, Hämaturie) vorliegt, spricht man von einem hypertensiven Notfall. Wenn durch Katecholaminstöße aufgrund eines Phäochromozytoms eine hypertensive Dringlichkeit oder ein Notfall verursacht wird, ist die bevorzugte Behandlung die orale (oder gelegentlich IV) α-Blockade unter Verwendung des reversiblen Phentolamins (1–5 mg, je nach Bedarf alle 15 Minuten wiederholt) oder des irreversiblen Phenoxybenzamins (1 mg / kg infundiert) über mindestens 2h). Aufgrund der daraus resultierenden ungehinderten α-Effekte und des Potenzials für eine hypertensive Krise ist es niemals angebracht, die β-Blockade zuerst oder allein einzuleiten.

Jeder Patient mit einem Phäochromozytom oder Paragangliom sollte bis zur endgültigen Operation mit einer blutdrucksenkenden Behandlung begonnen werden ist möglich, unabhängig vom Vorhandensein von Bluthochdruck.Traditionell wurde eine Phenoxybenzamin-Beladung angewendet, die nachts mit 10 mg begann und dann jeden Tag oder jeden zweiten Tag um 10 mg zunahm, bis der Bluthochdruck kontrolliert wurde und der Patient eine verstopfte Nase und ein Ödem entwickelte. Die Salz- und Flüssigkeitsaufnahme sollte während dieser Zeit großzügig sein. Alternativ kann eine Titration von Doxazosin oder einem anderen reversiblen α-Blocker verwendet werden. Eine andere Alternative ist die Verwendung von Calciumantagonisten.

Nach 1-2 Wochen α-Blockade ist es normalerweise sicher, einen β-Blocker wie Metoprolol hinzuzufügen, der auf eine Herzfrequenz von ~ 60 / min abzielt Die Einleitung einer ausreichenden α- & β-Blockade steuert den Blutdruck des Patienten und verhindert die Auswirkungen von Katecholaminschwankungen (z. B. Schlaganfall) während der Anästhesie und Operation.

Chirurgie bei Phäochromozytom

Chirurgie ist die einzige kurative Therapie bei Phäochromozytom. Eine präoperative Blutdruckkontrolle ist eine notwendige Voraussetzung. Kleine Phäochromozytome können laparoskopisch entfernt werden. Bei größeren Tumoren wird eine gleichzeitige Lymphadenektomie zur Beurteilung der lokoregionalen Ausdehnung empfohlen.

Metastasiertes Phäochromozytom

Das einzige eindeutige Anzeichen für eine Malignität von Phäochromozytomen und Paragangliomen ist das Vorhandensein von Metastasen. Die Therapie metastasierter Tumoren ist weitgehend experimentell und sollte idealerweise im Rahmen einer klinischen Studie erfolgen. Die meisten metastasierten Phäochromozytome wachsen langsam und können oft nur symptomatisch (α- & β-Blockade) ohne endgültige Krebstherapie beobachtet und behandelt werden. Eine endgültige Krebstherapie kann eingeleitet werden, wenn entweder eine biochemische Progression (z. B. Urinmetanephrin, Normetanephrin, Serumchromogranin A), Tumorwachstum oder neue Metastasen beobachtet werden.

Traditionell wird eine kombinierte zytotoxische Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin ( CVD) wurde mit einer biochemischen Reaktion von bis zu 70% verwendet. Kürzlich hat sich die Therapie mit I-131-MIBG (Meta-Iodbenzylguanidin) als echte Alternative herausgestellt, die bei einigen erblichen Varianten besonders vorteilhaft sein kann. Aktuelle Studien evaluieren eine gezielte Therapie mit Tyrosinkinasehemmern und anderen zytotoxischen Therapien.

Was ist der Beweis? / Referenzen

Eisenhofer, G. „Screening auf Phäochromozytome und Paragangliome“. Curr Hypertens Rep Vol. 14. 2012. S. 130-7. (Übersicht)

Eisenhofer, G. „Katecholamin-Metabolismus: Eine zeitgenössische Sichtweise mit Auswirkungen auf Physiologie und Medizin“. Pharmacol Rev. vol. 56. 2004. S. 331-49.

Parmer, RJ. „Katecholaminerge Wege, Chromaffinzellen und menschliche Krankheiten“. Ann N Y Acad Sci. Vol. 71. 2002. S. 497-505