Smith dorastał w biedzie i zapomnieniu. Być może po raz pierwszy wystąpiła publicznie w wieku ośmiu lub dziewięciu lat w Ivory Theatre w swoim rodzinnym mieście. Około 1913 roku odbyła trasę koncertową z Ma Rainey, jedną z pierwszych wielkich śpiewaczek bluesowych, od której przeszła szkolenie. Smith przez kilka lat podróżował po Południu, śpiewając na pokazach namiotowych, barach i teatrach w małych miasteczkach oraz w takich miastach jak Birmingham w Alabamie; Memphis, Tennessee; oraz Atlanta i Savannah w stanie Georgia. Po 1920 roku zamieszkała w Filadelfii i tam po raz pierwszy usłyszała ją Clarence Williams, przedstawiciel Columbia Records.

W lutym 1923 roku Smith dokonała pierwszych nagrań, w tym klasycznego „Down Hearted Blues ”, który odniósł ogromny sukces, sprzedając się w ponad dwóch milionach egzemplarzy. W sumie dokonała 160 nagrań, w wielu z nich towarzyszyli jej niektórzy z wielkich muzyków jazzowych tamtych czasów, w tym Fletcher Henderson, Benny Goodman i Louis Armstrong. Jej najbardziej znane utwory to „Tain’t Nobody’s Biz-ness If I Do”, „Careless Love Blues”, „Empty Bed Blues”, „Nobody Knows You When You’re Down and Out” oraz „Gimme a Pigfoot . ”

Tematem Smitha był klasyczny materiał bluesa: ubóstwo i ucisk, miłość – zdradzona lub nieodwzajemniona – i stoickie przyjęcie porażki z rąk okrutnego i obojętnego świata. Była znana z bogatego kontraltowego głosu i zapierającej dech w piersiach intensywności emocjonalnej. Wielką tragedią jej kariery było to, że przeżyła aktualność swojego idiomu. W późnych latach dwudziestych jej sprzedaż płyt i sława zmniejszyły się wraz z Wielkim Kryzysem, a siły społeczne zmieniły oblicze muzyki popularnej i zniweczyły ziemski realizm uczuć, które wyrażała w swojej muzyce. Jej stopniowo narastający alkoholizm spowodował, że kierownictwo zaczęło obawiać się angażowania jej, ale nie ma dowodów na to, że jej faktyczna zdolność śpiewania kiedykolwiek spadła.

Smith, znana w swoim życiu jako „Cesarzowa Bluesa”, była odważną, niezwykle pewną siebie artystką, która często gardziła używaniem mikrofonu i której sztuka wyrażała frustracje i nadzieje całego pokolenia czarnoskórych Amerykanów. Wystąpiła w filmie krótkometrażowym St. Louis Blues (1929), przechowywanym od 2006 r. w National Film Registry of the US Library of Congress. Film oparty na tekście piosenki, który śpiewa Smith, jest jedynym znanym materiałem filmowym piosenkarki i pokazuje emocjonalną siłę jej występu. Zmarła w wyniku obrażeń odniesionych w wypadku drogowym. Mówiono, że gdyby była biała, otrzymałaby leczenie, które uratował jej życie, a Edward Albee uczynił to tematem swojej sztuki Śmierć Bessie Smith (1960). Została wprowadzona zarówno do Blues Hall of Fame (1980), w jej inauguracyjnej klasie, jak i Rock and Roll Hall of Fame (1989).