Skuteczne leczenie łuszczycy dłoni i stóp infliksymabem
Lekarz Vito Di Lernia, lekarz medycyny Elisa Guareschi
Dermatology Online Journal 16 ( 7): 8

Oddział Dermatologii, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia, Włochy. [email protected]

Streszczenie

Łuszczyca dłoni i stóp jest schorzeniem powodującym niepełnosprawność, związanym z istotnymi problemami z jakością życia. Charakteryzuje się hiperkeratozą i / lub rozwojem nawracających narośli jałowych krost z towarzyszącym rumieniem, pęknięciami i łuszczeniem się symetrycznie zlokalizowanymi na dłoni i podeszwach. Ogólnoustrojowe terapie konwencjonalne obejmują retinoidy, psoralen-UVA (PUVA), metotreksat i cyklosporynę. Jak dotąd tylko ograniczone dowody przemawiają za stosowaniem blokerów TNF-alfa. Ponieważ istnieją doniesienia o paradoksalnej indukcji łuszczycy krostkowej po zastosowaniu lub odstawieniu infliksymabu, a także innych inhibitorów TNF, ostrzeżenie o stosowaniu tych leków w łuszczycy dłoniowo-podeszwowej zostało ostrzeżone. Autorzy opisują charakterystykę kliniczną i ewolucję 4 dorosłych pacjentów z ciężką łuszczycą dłoniowo-podeszwową, którzy byli skutecznie leczeni infliksymabem. Dane pacjentów są dostępne przez minimum 10 miesięcy, a aż 16. Jeden z nich ze współistniejącym zakażeniem HCV nie wykazał zwiększonej replikacji wirusa ani progresji choroby wątroby przez okres obserwacji 10 miesięcy; następnie przerwano podawanie infliksymabu z powodu pokrzywki związanej z infuzją. Wszyscy pozostali pacjenci wykazywali dobrą odpowiedź kliniczną (≥ PPPASI 50) i podczas ostatniej obserwacji nadal otrzymywali ten schemat. Ten raport dostarcza wstępnych dowodów na poparcie ostrożnego stosowania infliksymabu u pacjentów z łuszczycą dłoniowo-podeszwową.

Wprowadzenie

Łuszczyca dłoni i stóp (HFP) to choroba powodująca kalectwo, która może występować w postaci hiperkeratotycznej blaszki, krostkowej lub kombinacji. Łuszczyca krostkowa dłoniowo-podeszwowa (PPP) może być odrębną jednostką w epidemiologii i patofizjologii ze względu na brak związku z locus genu PSOR1. Ponadto często dotyka pacjentów bez łuszczycy w innych częściach ciała. Jednak wariant hiperkeratotyczny jest często częścią ogólnego spektrum łuszczycy zwykłej i w wielu przypadkach jest powiązany z klasycznymi blaszkami w innych częściach ciała. Nasilenie choroby dłoniowo-podeszwowej występuje niezależnie od stopnia zajęcia powierzchni ciała. Chociaż dłonie i podeszwy stanowią tylko 4 procent całkowitej powierzchni ciała, znaczna zachorowalność może mieć osłabiający wpływ na codzienne funkcje pacjenta. Zaburzenia ruchowe, ból, niepełnosprawność, świąd i zakłopotanie to częste dolegliwości. Łuszczyca dłoni i stóp zwykle stanowi trudną do leczenia postać łuszczycy. Miejscowe leczenie klasycznymi lekami przeciwłuszczycowymi często daje niezadowalające efekty, po części dlatego, że pogrubiona warstwa rogowa naskórka dłoniowego i podeszwowego prowadzi do zmniejszonej biodostępności leków. Opcje leczenia systemowego obejmują retinoidy ogólnoustrojowe, psoralen-UVA (PUVA) i ich kombinację, ale często nie dają przekonujących wyników. Stosuje się metotreksat lub cyklosporynę, ale często wykazują one również niezadowalające korzyści terapeutyczne. Spośród leków biologicznych efalizumab okazał się skuteczny w leczeniu HFP w małych seriach przypadków, opisach pojedynczych przypadków oraz w 12-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu IV fazy, ale tylko w niewielkim stopniu. Nie był bardziej skuteczny niż w innych obszarach. Jednak lek ten nie jest już dostępny po decyzji Europejskiej Agencji Leków o zaleceniu zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, a następnie spontanicznego wycofania na rynkach amerykańskich ze względu na potencjalne ryzyko dla pacjentów postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii.

Wśród inhibitorów TNF-alfa, randomizowane badania i opisy przypadków sugerują, że etanercept może być skuteczny w PPP.

Infliksymab okazał się skuteczny w przypadkach ciężkiej łuszczycy krostkowej typu von-Zumbuscha poprzez regulację w dół chemokin sprzyjających chorobie, takich jak IL-8, Gro-alfa, MCP-1. Podobne pozytywne wyniki odnotowano w przypadku lokalnego, opornego PPP.

Poniżej przedstawiamy cztery studia przypadków, w których pacjenci z oporną na HFP wykazali zachęcające wyniki po zastosowaniu infliksymabu.

Opisy przypadków

Czterech pacjentów objętych tym małe serie przypadków obejmowały wszystkich pacjentów z HFP leczonych infliksymabem. Główne cechy naszych czterech pacjentów z HFP są podsumowane w Tabeli 1. We wszystkich przypadkach badanie przedmiotowe wykazało hiperkeratozę z pęknięciami obejmującymi co najmniej 50% pojedynczej zajętej powierzchni dłoni lub podeszwy, co znacznie ogranicza ich codzienną aktywność. W jednym przypadku były dodatkowe nawracające krosty. We wszystkich przypadkach obecne było dodatkowe zajęcie ciała. Żaden pacjent nie cierpiał na łuszczycowe zapalenie stawów.Badania bakteriologiczne i mykologiczne zmian skórnych we wszystkich przypadkach były ujemne. Wszyscy pacjenci nie zareagowali na różne preparaty miejscowe, fototerapię ultrafioletem-B i PUVA. Acytretyna spowodowała umiarkowaną i przemijającą poprawę tylko u pacjenta 3, po której nastąpił nawrót. Acitretyna nigdy nie była brana pod uwagę u pacjentki 1, ponieważ była kobietą mogącą zajść w ciążę. Po terapii metotreksatem 15 mg / tydzień pacjenci 3 i 4 uzyskali tylko częściową kontrolę choroby. Metotreksat nigdy nie był brany pod uwagę z powodu umiarkowanej hepatopatii alkoholowej u pacjenta 1 i współistniejącej przewlekłej infekcji HCV u pacjenta 2. We wszystkich przypadkach cyklosporyna przyniosła znaczną poprawę, ale zmiany skórne uległy pogorszeniu w kolejnych miesiącach leczenia. Ze względu na oczywiste trudności terapeutyczne (brak skuteczności, nietolerancja lub przeciwwskazania do konwencjonalnych terapii systemowych) pacjentów uznano za „wysoce potrzebujących” terapii biologicznej antagonistami TNF-alfa.

Rysunek 1	Rysunek 2
Rysunek 1. Pacjent 1, kliniczny wygląd dłoni przed rozpoczęciem leczenie Rysunek 2. Pacjent 1, ręce po 12 miesiącach leczenia infliksymabem w monoterapii

Rycina 3	Rycina 4
Rycina 3. Pacjent 1, silny rumień i łuszczenie się stóp przed leczeniem Rysunek 4. Pacjent 1, leczenie łuszczycy stóp po leczeniu infliksymabem

Przed rozpoczęciem leczenia wykonano pełne laboratorium i dodatkowe testyx, w tym prześwietlenie klatki piersiowej, pełną morfologię krwi, kreatyninę, transaminazy, cholesterol, trójglicerydy, przeciwciała przeciwjądrowe i analizę moczu. Nie znaleziono żadnych istotnych zmian. Nasilenie łuszczycy oceniano za pomocą Palmoplantar Pustular Psoriasis Area and Severity Index (PPPASI). Odpowiedź terapeutyczną oceniano na podstawie 75% poprawy w porównaniu z PPPPASI (PPPASI 75). Rozpoczęto leczenie (w tygodniu 0, 2 i 6) infliksymabem w dawce 5 mg / kg, które kontynuowano co 8 tygodni. Kliniczny wygląd dłoni i stóp pacjenta 1 przed rozpoczęciem monoterapii infliksymabem i po 12 miesiącach leczenia przedstawiono na rycinach od 1 do 4. Badania krwi powtarzano po pierwszych 4 tygodniach, a następnie co 8 tygodni. We wszystkich przypadkach już po 8 tygodniach od pierwszego wlewu infliksymabu uzyskano znaczną poprawę ich zmian skórnych. W 16 tygodniu 1 z 4 pacjentów osiągnęło 100% redukcję wyniku PPPASI, 2 pacjentów osiągnęło PPASI 75, a 1 pacjent PPPASI 50. W przypadku 2 leczenie infliksymabem przerwano z powodu reakcji związanej z wlewem charakteryzującej się pokrzywka po 46 tygodniach leczenia; w tym momencie udokumentowano również wzrost wskaźnika PPPASI i nawrót HFP u tego pacjenta.

Dyskusja

Pomimo pełnego zakresu podejść terapeutycznych, leczenie pacjenta z HFP może być trudne. Terapie systemowe czasami wykazują początkową skuteczność tylko u pewnej części pacjentów, podczas gdy inni pacjenci są oporni na jakąkolwiek terapię.

TNF-alfa jest cytokiną zaangażowaną w regulację rekrutacji leukocytów do miejsc rozwijającego się lub trwającego zapalenia. Indukuje ekspresję i wydzielanie wielu chemokin, które kierują leukocyty do miejsc rozwijającego się zapalenia. Postawiono hipotezę o kluczowej roli TNF-alfa w patogenezie łuszczycy krostkowej. Biopsje skóry pobrane z łuszczycowych zmian krostkowych (typu von Zumbuscha) po podaniu infliksymabu wykazały natychmiastową i skuteczną regulację w dół chemokiny przyciągającej neutrofile, interleukiny (IL) -8 i onkogenu (Gro) -alfa związanego ze wzrostem, a także białka chemotaktycznego monocytów (MCP) -1. Na poziomie histologicznym po 5 dniach od pierwszej infuzji infliksymabu nie obserwowano dalszego tworzenia się mikropustułek i silnie zmniejszonego nacieku zapalnego. Jednak infliksymab powodował tylko przejściową poprawę, gdy był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem u niektórych pacjentów z PPP opisywanych w literaturze, którzy zareagowali później na efalizumab. Ponadto opisano rozwój paradoksalnej indukcji łuszczycy krostkowej po zastosowaniu lub odstawieniu infliksymabu lub innych inhibitorów TNF-alfa. Dlatego ostrzega się przed stosowaniem tych środków w PPP.

To retrospektywne badanie przedstawia wstępne dowody przemawiające za ostrożnym stosowaniem infliksymabu u pacjentów z oporną na leczenie łuszczycą HFP.Ponieważ 3 z 4 naszych pacjentów wykazywało hiperkeratotyczny podtyp HFP, a tylko 1 pacjent wykazywał połączoną postać hiperkeratotyczno-krostkową, nie możemy wykluczyć, że postać hiperkeratotyczna może reagować lepiej na infliksymab niż typ krostkowy. Rzeczywiście, ten drugi typ, jako odrębna jednostka genetyczna, może wykazywać odmienną reakcję na terapię. Dlatego ocena morfologii zmian łuszczycowych na dłoniach i stopach może być ważna, jak sugerują Farley i wsp. , ponieważ różne podtypy łuszczycy mogą wpływać na odpowiedzi na różne metody leczenia. Ponieważ czas trwania leczenia w naszej małej serii przypadków trwał od 10 do 16 miesięcy, nie możemy wykluczyć utraty odpowiedzi w czasie. Dalsze doświadczenie kliniczne pomoże wyjaśnić przydatność infliksymabu w HFP i różne odpowiedzi w odniesieniu do podtypów fenotypowych.

1. Farley E, Masrour S, McKey J, Menter A. Łuszczyca dłoniowo-podeszwowa: przegląd fenotypowy i kliniczny wraz z wprowadzeniem nowego narzędzia do oceny jakości życia. J Am Acad Dermatol 2009 czerwiec; 60 (6): 1024-31.
2. Asumalahti K, Ameen M, Suomela S i wsp. Analiza genetyczna PSOR1 rozróżnia łuszczycę kropelkową i krostkowicę dłoniowo-podeszwową. J Invest Dermatol 2003 kwiecień; 120 (4): 627-32.
3. Marsland AM, Chalmers RJ, Hollis S i wsp. Interwencje w przewlekłej pustulozie dłoniowo-podeszwowej. Cochrane Database Syst Rev 2006, 25 stycznia 2006; (1): CD001433.
4. Lassus A, Geiger JM. Acitetyna i etretynat w leczeniu krostawicy dłoniowo-podeszwowej: badanie porównawcze z podwójnie ślepą próbą. Br J Dermatol 1988 grudzień; 119 (6): 755–9.
5. Layton AM, Sheehan-Dare R, Cunliffe WJ. Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie miejscowej PUVA w przetrwałej krostówce dłoniowo-podeszwowej. Br J Dermatol, czerwiec 1991; 124 (6): 581-4.
6. Matsunami E, Takashima A, Mizuno N i wsp. Miejscowe PUVA, etretynat i połączone PUVA i etretynat w przypadku krostek dłoniowo-podeszwowej: porównanie skuteczności terapeutycznej i wpływu infekcji migdałków i ogniskowych zębów. J Dermatol 1990; Luty; 17 (2): 92-6.
7. Fretzin S, Crowley J, Jones L i wsp. Skuteczne leczenie łuszczycy dłoni i stóp terapią efalizumabem. J Drugs Dermatol 2006 październik; 5 (9): 838-46.
8. Leonardi C, Sobell J, Sofen H i wsp. Badanie IV fazy mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności efalizumabu w leczeniu łuszczycy dłoni i stóp. J Am Acad Dermatol 2007; 56 (2): AB48.
9. Bissonnette R, Poulin Y, Bolduc C, Maari C, Provost N, Syrotuik J, Poulin-Costello CM, Nigen S. Etanercept w leczeniu pustolosis palmoplantaris. J Drugs Dermatol 2008 październik; 7 (10): 940–6.
10. Weinberg JM. Skuteczne leczenie opornej łuszczycy dłoniowo-podeszwowej etanerceptem. Cutis listopad 2003; 72 (5): 396-8.
11. Benoit S, Toksoy A, Brocker EB, Gillitzer R, Goebeler M. Leczenie opornej łuszczycy krostkowej infliksymabem: efektywne zmniejszenie ekspresji chemokin. Br J Dermatol 2004; 150: 1009–12.
12. Schmick K, Grabbe J. Recalcitrant, uogólniona łuszczyca krostkowa: szybka i trwała odpowiedź terapeutyczna na przeciwciało przeciw czynnikowi martwicy nowotworu alfa (infliksymab). Br J Dermatol 2004; 150: 367.
13. Newland MR, Weinstein A, Kerdel F. Szybka odpowiedź na infliksymab w ciężkiej łuszczycy krostkowej typu von Zumbusch. Int J Dermatol 2002; 41: 449–52.
14. Wozel G, Vitéz L. Palmoplantar krostkowa łuszczyca: skuteczna terapia efalizumabem po braku odpowiedzi na infliksymab. Acta Derm Venereol 2008; 88: 169–70.
15. Thurber M, Feasel A, Stroehlein J, Hymes SR. Łuszczyca krostkowa wywołana infliksymabem. J Drugs Dermatol 2004; 3: 77-9.