Toulouse-Lautrec zdecydował się zostać malarzem i przy wsparciu swojego wuja Charlesa i kilku rodzinnych malarzy, takich jak Princeteau, John Lewis Brown i Jean-Louis Forain, zamieszkał w Paryżu w 1881 roku. Tam był uczniem Léona Bonnata, portrecisty mody, a kiedy warsztat Bonnat został zamknięty we wrześniu 1882 roku, miał szukać nowego nauczyciela, którym był Fernand Cormon. W pracowni Cormona zaprzyjaźnił się z Vincentem van Goghem.

W 1884 roku Toulouse-Lautrec zamieszkał w dzielnicy Montmartre, gdzie miał sąsiadów, takich jak Edgar Degas. Jego fascynacja klubami nocnymi sprawiła, że regularnie je odwiedzał i stał się stałym bywalcem niektórych z nich, takich jak Salon de la Rue des Moulins, Moulin de la Galette, Moulin Rouge, Le Chat Noir lub Folies Bergère: wszystko związane do tego świata, w tym prostytucji, była jednym z głównych tematów jego twórczości. W swoich pracach z podziemia Paryża malował aktorów, tancerzy, mieszczan i prostytutki. Malował je w swoim codziennym życiu: kiedy się zmieniały, kiedy każda usługa została zakończona lub gdy czekali na inspekcję lekarską.

W przeciwieństwie do artystów impresjonistów, prawie nie interesował go gatunek krajobrazu i preferowane środowiska zamknięte, oświetlone sztucznym światłem, które pozwoliło mu subiektywnie bawić się kolorami i ramami. Bardzo spostrzegawczy, pociągały go gesty śpiewaków i komików i lubił wyśmiewać hipokryzję potężnych, którzy głośno odrzucali te same przywary i środowiska, które cieszyli się prywatnie.

Właściciele kabarety Poprosili go o narysowanie plakatów promujących ich programy, co Lautrec był bardzo podekscytowany, ponieważ podczas długich nocy w tych miejscach rysował wszystko, co widział i zostawiał na stołach. W przeciwieństwie do niezrozumianego Vincenta van Gogha, Toulouse-Lautrec przyszedł sprzedawać prace i został rozpoznany, chociaż jego popularność polegała raczej na ilustracjach do magazynów i plakatach reklamowych niż na malarstwie olejnym.

Miał świetnych przyjaciół, takich jak tancerz Jane Avril, której poświęciła kilka obrazów i plakatów. Poznał znanych tancerzy, takich jak Valentín el Descoyuntado, klaunów i inne postacie z imprez i pokazów na przedmieściach. Ten świat występku i ekstrawagancji był schronieniem dla Lautreca, który czuł się odrzucony przez szlachtę, do której należał z pochodzenia. Jego niepełnosprawność powodowała odrzucenie w eleganckich salonach, a na Montmartre mógł pozostać niezauważony i uwolnić swoją bohemy. Krytykował wszystkich, którzy na swoich obrazach odbijali pejzaże, ponieważ wierzył, że naprawdę warto jest pracować z ludźmi, ludźmi. Uważał się za kronikarza społecznego, mieszał, malował i był jak ludzie. Malował wspaniałe dzieła, takie jak The Medical Inspection.

W 1886 roku opuścił pracownię Cormona i wynajął własne. W latach 90. XIX wieku podróżował do Londynu, gdzie poznał i wcielił się w postać Oscara Wilde’a; Zaprojektował także program ręczny (broszurę lub broszurę) rozdawany podczas paryskiej premiery jego dramatu Salomé.

Miał problemy z alkoholem, a także nabawił się kiły, co często prowadziło do napadów szaleństwa. Alkoholizm pogorszył jego zdrowie, a od 1897 r. Cierpiał na manię, depresję i nerwicę, a także ataki paraliżu nóg i jednej strony. W 1897 r. Musiał zostać odebrany z ulicy z powodu pijaństwa, a wkrótce potem w delirium trémens przyszedł strzelać do ścian swojego domu, wierząc, że są pełne pająków. Mimo to malował równomiernie i szybko; ale w 1899 r. ponownie odebrano go pijanego i umieszczono w szpitalu psychiatrycznym, gdzie stworzył kolekcję obrazów o cyrku. Pozwolili mu udać się do domu matki w jej posiadłości w pobliżu Bordeaux i 9 września 1901 roku zmarł przykuty do łóżka.

W 1922 roku jego matka i jej sprzedawca otworzyli Muzeum Toulouse-Lautrec w Palacio de la Berbie , Albi, dobrze odwiedzane i znane ze swojej bogatej kolekcji.