W tym numerze Clinical Infectious Diseases ważny artykuł analizuje odpowiedź serologiczną na leczenie kiły układu nerwowego. Marra i in. pokazują, że normalizacja wyników testu przeciwciał w surowicy na kardiolipinę (szybką odczynnik osocza) jest silnym wskaźnikiem sukcesu po leczeniu kiły układu nerwowego. Większość ich pacjentów była zarażona wirusem HIV, ale ich odkrycia mogą dotyczyć również osób niezakażonych wirusem HIV.

Ten artykuł stanowi wielką praktyczną pomoc dla lekarzy, którzy leczą pacjentów z chorobami przenoszonymi drogą płciową. Wykonanie punkcji lędźwiowej w warunkach klinicznych jest logistycznie trudne, a ponadto pacjenci często odmawiają. Dlatego pocieszające jest nauczenie się, że normalizacja miana RPR w surowicy jest wysoce predyktorem dobrej odpowiedzi na terapię, nawet jeśli jest to nieco mniej prawdopodobne, że dotyczy to nieleczonych pacjentów z AIDS.

Pełne zrozumienie artykułu Marra i wsp. wymaga dalszej dyskusji na temat 2 ważnych kwestii – jednej związanej z diagnostyką kiły układu nerwowego, a drugiej z leczeniem. W erze prepenicyliny kiłę układu nerwowego rozpoznawano klinicznie; rozpoznanie zostało poparte dodatnimi wynikami testów serologicznych na kiłę i wykryciem w płynie mózgowo-rdzeniowym przeciwciał przeciwko kardiolipinie (początkowo przez reakcję Wassermanna, następnie przez Hahna i inne bardziej czułe modyfikacje, a ostatecznie przez laboratoryjne badanie chorób wenerycznych). Jeśli wynik testu CSF VDRL był ujemny, zwiększona liczba WBC lub stężenie białka w PMR stanowiło potwierdzenie laboratoryjne; z wyjątkiem postaci kiły układu nerwowego, które są obecnie rzadkie, było to zdecydowanie rzadkie. Na podstawie wyników testu VDRL w płynie mózgowo-rdzeniowym rozpoznawano bezobjawową kiłę nerwową, chociaż w sporadycznych przypadkach za diagnostyczne można uznać inne nieprawidłowości w płynie mózgowo-rdzeniowym, oprócz wysokiego miana RPR w surowicy. Simpy stwierdził, że rozpoznanie kiły układu nerwowego lub wykluczenie tej diagnozy zależało w dużej mierze od wyniku testu CSF VDRL.

W 1972 roku Hooshmand i wsp. zgłosili szereg przypadków, w których zdiagnozowali kiłę nerwową na podstawie (1) sugestywnych wyników neurologicznych, oprócz dodatniego wyniku testu absorpcji fluorescencyjnego przeciwciała krętkowego w surowicy (ten bardzo czuły test, teraz zastąpiony równoważnie czułym testem mikrohemaglutynacji Treponema pallidum , wykrywa przeciwciała przeciwko białkom zewnętrznej ściany komórkowej T. pallidum, a gdy wynik jest pozytywny, pozostaje taki do końca życia) lub (2) dodatni wynik testu absorpcji fluorescencyjnego krętkowego przeciwciała w płynie mózgowo-rdzeniowym oprócz innych nieprawidłowości w płynie mózgowo-rdzeniowym lub nieprawidłowości neurologicznych dla które inne przyczyny zostały wykluczone. Tylko 57% pacjentów w badaniu Hooshmanda i wsp. miał pozytywny wynik testu CSF VDRL. Ten artykuł jest często cytowany w celu potwierdzenia poglądu, że reaktywny test VDRL CSF nie jest normalną cechą kiły układu nerwowego.

Jednak badanie MHA-TP próbek płynu mózgowo-rdzeniowego nie jest akceptowane jako narzędzie diagnostyczne, ponieważ jest zbyt wrażliwy; bierna dyfuzja białek osocza z dodatnim stężeniem MHA-TP w surowicy daje wynik dodatni nawet wtedy, gdy nie występuje kiła układu nerwowego. Niektóre władze europejskie stosują test CSF MHA-TP, ale podają wynik po obliczeniu stosunku CSF do stężenia białka w surowicy i CSF do miana MHA-TP w surowicy, aby określić, czy jego wykrycie odzwierciedla bierną dyfuzję z osocza lub lokalną syntezę przeciwciał w CNS. Hooshmand i in. stwierdzili, że 100% ich pacjentów miało dodatnie wyniki testu absorpcji fluorescencyjnego krętkowego przeciwciała w płynie mózgowo-rdzeniowym, jakby chcieli zapewnić czytelnika o prawidłowości diagnozy. W rzeczywistości nigdy nie stanowiło to ważnej podstawy do diagnozy kiły układu nerwowego i nadal zadziwia mnie, że ten artykuł został kiedykolwiek opublikowany w takiej formie. Jeśli autorzy nadrozpoznali kiłę układu nerwowego, co, jak sądzę, z całą pewnością, to prawdziwy odsetek pacjentów z ujemnym wynikiem VDRL w CSF powinien być znacznie niższy.

Istnieją inne powody, by podejrzliwie odnosić się do wniosków Hooshmanda i wsp. . . Na przykład twierdzą, że 25% ich pacjentów miało napad. Klasyczne traktaty na temat kiły, z których żaden nie jest cytowany przez Hooshmanda i wsp. twierdzą, że z wyjątkiem zaawansowanego niedowładu lub niektórych szczególnie rzadkich postaci syfilitycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, napady są rzadkie w kiły układu nerwowego (nie przypominam sobie, żebym widział napady u dorosłych, które można przypisać kiła układu nerwowego). Podsumowując, w obszernej literaturze poprzedzającej erę HIV konsensus był taki, że wyniki testu CSF VDRL były dodatnie w zdecydowanej większości przypadków kiły układu nerwowego, a ujemne wyniki testu CSF VDRL, z wyjątkiem niektórych obecnie rzadkich postaci kiły układu nerwowego. , generalnie sprzeciwiał się diagnozie.

Krótko przed rozpoznaniem AIDS, odnotowano szereg przypadków ostrego syfilitycznego zapalenia opon mózgowych u młodych dorosłych, z których wielu było ostatnio leczonych penicyliną benzatynową. Ehrlich opisał „neurorecurrence”, w której kiła układu nerwowego pojawiała się u młodych dorosłych, często w ciągu roku po tym, jak otrzymali nieodpowiednią terapię (cyt. W). Merritt i wsp. Umieścili w tej kategorii około 5% wszystkich przypadków kiły układu nerwowego. Moi koledzy i ja postulowaliśmy że niewystarczające leczenie u zdrowego immunologicznie gospodarza było analogiczne do odpowiedniego leczenia u gospodarza z silną immunosupresją. Z perspektywy czasu, pacjenci ci prawdopodobnie byli zakażeni wirusem HIV przed rozpoznaniem zakażenia HIV lub AIDS.

zakażeni HIV u pacjentów z wczesną kiłą układu nerwowego występuje prawdopodobieństwo zajęcia 1 nerwu czaszkowego, bez innych objawów, a ta postać kiły jest bardziej prawdopodobna z niereaktywnym testem VDRL w płynie mózgowo-rdzeniowym. Tylko około trzy czwarte pacjentów zgłosiło się do 1990 r. , w tym wielu z nieprawidłowościami tylko nerwów czaszkowych, miało reaktywne testy CSF VDRL, a wszyscy pacjenci w małym badaniu z udziałem osób z bezobjawowym neurosypem hilis, które wykonali Dowell i wsp. miał również reaktywne testy CSF VRDL. Jednak nadal niepokoi mnie nadmierna diagnoza kiły układu nerwowego w przypadku serii przypadków, w których < 60% wszystkich pacjentów miało dodatni wynik VDRL w CSF. Jeśli prawdziwe przypadki kiły układu nerwowego połączono z przypadkami, które nie obejmowały choroby neurologicznej, normalizacja pomiarów serologicznych może nie być tak wiarygodna w kontekście udowodnionej kiły układu nerwowego.

Drugim tematem wartym omówienia jest leczenie . Marra i współpracownicy twierdzą, że „benzatynowa penicylina G nie jest zalecana dla osób z kiłą układu nerwowego, ponieważ dostarcza ona stężenia penicyliny w płynie mózgowo-rdzeniowym, które są zbyt niskie, aby zabić T. pallidum.” W latach 60. XX wieku oficjalne zalecenia Centers for Disease Control and Prevention dotyczące leczenia kiła układu nerwowego obejmowała 3 domięśniowe dawki penicyliny benzatynowej (po 2,4 miliona jednostek każda) w odstępach tygodniowych. Te lub podobne dawki zapobiegały postępowi choroby bezobjawowej i eliminacji aktywnej choroby, chociaż z powodu uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego może następować dalszy rozwój nieprawidłowości neurologicznych.

W późnych latach siedemdziesiątych i w latach osiemdziesiątych dużą wagę przykładano do badań, które wykazały, że podczas leczenia penicyliną benzatynową poziomy leku w płynie mózgowo-rdzeniowym były na ogół niewykrywalne. Poziomy ml i płynu mózgowo-rdzeniowego stanowią tylko niewielki procent stężenia w surowicy. Z powodu doniesień o kiły układu nerwowego pojawiających się po leczeniu W przypadku zażycia penicyliny benzatynowej i braku rozpoznania, że jest to problem gospodarza, a nie problem z antybiotykami, niektóre autorytety doszły do wniosku, że tylko duże dawki dożylnej penicyliny mogą być stosowane w leczeniu kiły układu nerwowego. Ironia polega na tym, że 2-tygodniowe leczenie 24 milionami j. Dziennie dożylnej penicyliny nie jest potrzebne do wyleczenia kiły układu nerwowego bez zakażenia wirusem HIV, ale może się nie udać u pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Jaką różnicę to wszystko robi? Rozważmy hipotetyczny przypadek starszego mężczyzny, teraz nieco obłąkanego. Prawdopodobieństwo przed testem, że ma kiłę nerwową, jest uważane za niskie. Niemniej jednak ma reaktywny test RPR surowicy (rozcieńczenie 1: 1), dodatni wynik testu MHA-TP w surowicy i ujemny wynik testu ELISA na HIV. Samo starzenie się może prowadzić do demencji i powodować niskopoziomową reaktywność testu RPR, a wynik testu MHA-TP może być pozostałością po młodzieńczym zapale i / lub niedyskrecji.

Czy ten pacjent może mieć kiłę nerwową? Oczywiście. Czy to możliwe? Nie. Czy on potrzebuje nakłucia lędźwiowego? Nawet jeśli wykonano nakłucie lędźwiowe, a próbka płynu mózgowo-rdzeniowego jest prawidłowa, ci, którzy uważają, że wynik testu CSF VDRL jest pozytywny tylko w połowie przypadków, nie wykluczą rozpoznania kiły układu nerwowego. Jakie leczenie należy zastosować? Dwa tygodnie dożylnej penicyliny wymagają leczenia szpitalnego w służbie medycznej. Na podstawie wszystkich dotychczasowych obserwacji uważam, że takich pacjentów można leczyć 3 dawkami penicyliny benzatynowej (2,4 mln j.) W odstępach tygodniowych i prawdopodobnie nie ma potrzeby wykonywania nakłucia lędźwiowego. Próbowałem utrzymać to stanowisko podczas moich dwóch kadencji w komitecie Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom w celu sformułowania zaleceń dotyczących leczenia chorób przenoszonych drogą płciową, ale moi koledzy zdecydowanie przegłosowali.

Powstaje krótka anegdota przejmująca ironia. Moi koledzy i ja kończyliśmy artykuł, nad którym pracowaliśmy przez prawie 2 lata; artykuł dotyczył klinicznych objawów kiły układu nerwowego u pacjentów z AIDS. Chcieliśmy, aby wielki ekspert dr Rudolph Kampmeier przeczytał ten artykuł wcześniej zgłosiliśmy go iz tego powodu kontynuowaliśmy szlifowanie i udoskonalanie rękopisu.Kiedy w końcu zadzwoniłem do biura doktora Kampmeiera, aby poinformować go, że wysyłam artykuł, jego sekretarz powiedział mi, że nie będzie mógł go przeczytać, ponieważ właśnie przeżył poważny udar. piśmiennictwo bez wskazówek autorów.

Artykuł Marry i wsp. wskazuje, że odpowiedź serologiczna, przejawiająca się normalizacją reakcji RPR w surowicy, jest wiarygodnym wskaźnikiem wyleczenia po leczeniu kiły układu nerwowego . Pomimo moich zastrzeżeń co do tego, czy wszyscy pacjenci z tej serii rzeczywiście mieli kiłę układu nerwowego, z pewnością tak było z wystarczającą liczbą i jestem przekonany, że wniosek jest słuszny. Pozostaje jeszcze wiele do nauczenia się o rozpoznaniu i leczeniu kiły układu nerwowego, fascynująca i złożona choroba. Młodzi badacze mają żyzne, choć skaliste pole, jeśli zdecydują się je uprawiać.

Podziękowania

Potencjalne konflikty interesów. DMM: brak konfliktów.