Recenzja medyczna przeprowadzona przez dr C.H. Weaver M.D. zaktualizowany 9/2020

Czerniak III stopnia obejmuje nowotwory o dowolnej grubości, które rozprzestrzeniły się do regionalnych węzłów chłonnych. Optymalne leczenie czerniaka w III stopniu zaawansowania polega na chirurgicznym usunięciu raka, a następnie zastosowaniu systemowego leczenia uzupełniającego w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu raka i przedłużenia przeżycia.

Chirurgiczne leczenie czerniaka w stopniu III

Standard Leczenie chirurgiczne chorych na czerniaka w III stopniu zaawansowania polega na usunięciu guza pierwotnego z marginesem do 2 centymetrów (ponad cal) przylegającej skóry, w zależności od grubości guza pierwotnego, oraz usunięciu wszystkich regionalnych węzłów chłonnych. Wyniki pacjentów z czerniakiem w III stopniu zaawansowania zależą głównie od stopnia przerzutów do węzłów chłonnych.

Mapowanie limfatyczne i biopsja węzła wartowniczego (SLNB) są stosowane do oceny obecności komórek czerniaka w regionalnych węzłach chłonnych w celu aby pomóc określić, którzy pacjenci mogą wymagać regionalnych rozwarstwień węzłów chłonnych (LND) i systemowej terapii uzupełniającej.

SLNB należy wykonać przed szerokim wycięciem pierwotnego czerniaka, aby zapewnić dokładne mapowanie limfatyczne. W przypadku wykrycia przerzutowego czerniaka można przeprowadzić pełną dysekcję węzłów chłonnych (CLND) w ramach drugiej procedury. Pacjentów można rozważyć pod kątem CLND, jeśli węzeł wartowniczy jest pozytywny mikroskopowo lub makroskopowo. (1-5)

Systemowe leczenie uzupełniające czerniaka w stopniu III

Leczenie systemowe to dowolne leczenie ukierunkowane na niszczenie komórek nowotworowych w całym organizmie. Wielu pacjentów z czerniakiem w stadium III jest narażonych na wysokie ryzyko nawrotu choroby, ponieważ niewykrywalne komórki rakowe określane jako mikroprzerzuty już oderwały się od pierwotnego raka i przedostały się przez układ limfatyczny i krwionośny do innych miejsc w organizmie. Zapewnienie systemowego leczenia raka po zabiegu chirurgicznym określa się jako terapię „adiuwantową”. (6,7,8)

Leczenie uzupełniające czerniaka w III stopniu zaawansowania nowszymi precyzyjnymi lekami przeciwnowotworowymi i immunoterapeutycznymi jest standardem postępowania ponieważ opóźniają czas do nawrotu raka i wydłużają czas przeżycia.

Systemowa terapia adiuwantowa czerniaka w stadium III

Precyzyjne leki przeciwnowotworowe

Precyzyjne leki przeciwnowotworowe ukierunkowane na genetykę Budowa raka i immunoonkologia (leki, które wykorzystują układ odpornościowy do walki z rakiem) poprawiają wyniki osób z czerniakiem w porównaniu z tradycyjną chemioterapią. Terapie te są ukierunkowane na komórki rakowe, jednocześnie minimalizując uszkodzenia normalnych, zdrowych komórek . Badanie genomowe raka pacjenta pod kątem unikalnych biomarkerów może zidentyfikować różnice na poziomie genetycznym i określić, która medycyna precyzyjna jest najlepsza.

W aktualnych wytycznych NCCN stwierdza się, że pacjenci ze stopniami IIIA, IIIB, IIIC / Czerniaka D (z dodatnim węzłem wartowniczym) należy leczyć za pomocą „inhibitora punktu kontrolnego” lub kombinacji Tafinlar / Mekinst u pacjentów z mutacją aktywującą BRAFV600.

Dla pacjentów z mikroskopowym satelitą w III stopniu zaawansowania lub chorobą tranzytową terapię systemową można rozważyć, jeśli nie ma objawów choroby po operacji lub mniej niż całkowita resekcja. Opcje leczenia miejscowego dla mniej niż całkowitego wycięcia obejmują talimogen laherparepvec (T-VEC), Bacille Calmette-Guérin (BCG), interferon lub interleukina-2, miejscowy imikwimod w przypadku powierzchownych zmian skórnych i rozważenie radioterapii, jeśli nie była wcześniej stosowana. Terapia regionalna obejmuje melfalan podawany przez izolowaną perfuzję kończyny lub izolowany wlew kończyny.

BRAF & Inhibitory kinazy MEK

Geny BRAF i MEK wiadomo, że odgrywają rolę we wzroście komórek, a mutacje tych genów są powszechne w kilku typach raka. Około połowa wszystkich czerniaków jest nosicielami specyficznej mutacji BRAF znanej jako V600E. Ta mutacja wytwarza nieprawidłową wersję kinazy BRAF, która stymuluje wzrost raka. Niektóre czerniaki mają inną mutację znaną jako V600K. Inhibitory BRAF i MEK blokują odpowiednio aktywność mutacji V600E i V600K. (8-12)

Inhibitory BRAF

• Zelboraf® (wemurafenib) BRAF V600E inhibitor kinazy
• Tafinlar® (dabrafenib) inhibitor kinazy BRAF V600E
• Braftovi® ** (** enorafenib) inhibitor BRAF

inhibitory MEK

• Mekinist® (trametynib) inhibitor kinazy MEK V600
• Cotellic® (kobimetynib) inhibitor kinazy MEK V600
• Mektovi® (binimetynib) inhibitor MEK

Terapia skojarzona

Wydaje się, że skojarzenie inhibitora BRAF i MEK zmniejsza pojawianie się oporności na choroby, która występuje u pacjentów leczonych wyłącznie zahamowaniem BRAF. Połączenie Taflinar z Mekinist znacząco poprawia przeżycie w porównaniu z leczeniem pojedynczym lekiem Taflinar, w porównaniu z brakiem terapii adiuwantowej.Skojarzenie zmniejszyło ryzyko nawrotu choroby lub zgonu o 53%, a wskaźnik całkowitego przeżycia 3-letniego wyniósł 86% w grupie terapii skojarzonej w porównaniu z 77%. Ogólne 4-letnie wskaźniki przeżycia bez nawrotów wynoszą 54% w porównaniu z 38% w przypadku placebo. (12)

Immunoonkologia

Immunoterapia czerniaka również stała się standardową metodą leczenia. Układ odpornościowy to sieć komórek, tkanek i substancji biologicznych, które chronią organizm przed wirusami, bakteriami i rakiem. Układ odpornościowy rozpoznaje komórki rakowe jako obce i może je wyeliminować lub utrzymać w ryzach – do pewnego momentu. Komórki rakowe bardzo dobrze radzą sobie z znajdowaniem sposobów na uniknięcie niszczenia układu odpornościowego, jednak celem immunoterapii jest pomoc układowi odpornościowemu w eliminacji komórek nowotworowych poprzez bezpośrednią aktywację układu odpornościowego lub hamowanie mechanizmów supresji raka (6,7 )

PD-1 „Inhibitory punktów kontrolnych”: PD-1 to białko, które hamuje pewne typy odpowiedzi immunologicznej, umożliwiając komórkom rakowym uniknięcie ataku komórek odpornościowych. Opdivo (niwolumab) i Keytuda (pembrolizumab) są inhibitorami punktów kontrolnych, które blokują szlak PD-1 i mogą wzmacniać zdolność układu odpornościowego do walki z rakiem. Zarówno Keytruda, jak i Opdivo są zatwierdzone jako terapia uzupełniająca czerniaka, ponieważ poprawiają przeżycie. Wykazano również, że Opdivo jest lepszy od Yervoy w leczenie czerniaka w stadium IIIb / c po całkowitej resekcji chirurgicznej. (6,7)

Yervoy® (ipilimumab) to przeciwciało monoklonalne, które celuje w CTLA4, występujące na powierzchni komórek T. Uważa się, że CTLA4 hamują odpowiedzi immunologiczne celując w tę cząsteczkę, Yervoy wzmacnia odpowiedź układu odpornościowego na komórki nowotworowe. Wykazano, że Yervoy poprawia przeżywalność u pacjentów z czerniakiem w stadium III, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu po całkowitej resekcji chirurgicznej. (7) Wykazano również, że Yervoy jest lepszy od leczenia interferonem w III stadium choroby. (17)

Intralesional Therapy

Imlygic® (talimogene laherparepvec), pierwsza w historii onkolityczna terapia wirusowa zatwierdzona przez FDA, została zatwierdzona do leczenia czerniaków skóry i węzłów chłonnych, których nie można usunąć chirurgicznie. Imlygic jest podawany w postaci serii wstrzyknięć bezpośrednio do czerniaka w ciągu 6 miesięcy.

Imlygic to genetycznie zmodyfikowany żywy onkolityczny wirus opryszczki. Kiedy Imlygic zostanie wstrzyknięty w miejsce raka, zmodyfikowany wirus opryszczki replikuje się wewnątrz komórek rakowych i powoduje pękanie i śmierć komórek rakowych. Imlygic może również sprzyjać kurczeniu się guza, wyzwalać ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną i przedłużać przeżycie u niektórych pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Po działaniu miejscowym w obrębie guza, ma na celu wywołanie odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom nowotworowym w innych częściach ciała.

Wstępne wyniki wykazały, że 64 procent wstrzykniętych guzów zmniejszyło się o połowę. Szczepionka zmniejszyła guzy, które zostały wstrzyknięte bezpośrednio, jak również te, które nie zostały wstrzyknięte – co wskazuje, że szczepionka pobudziła układ odpornościowy do walki z odległymi guzami. (15)

Strategie poprawy leczenia

Postęp, jaki dokonał się w leczeniu czerniaka, jest wynikiem udziału pacjentów w badaniach klinicznych. Obecnie istnieje kilka obszarów aktywnych poszukiwań mających na celu poprawę leczenia czerniaka.

Precyzyjne leki przeciwnowotworowe & Immunoterapia: równie obiecująca jak wszystkie nowe leki czy zazwyczaj przestają działać w pewnym momencie, ponieważ komórki czerniaka znajdują inną ścieżkę, która pozwala im ponownie zacząć rosnąć. W przypadku wielu nowotworów terapia skojarzona poprawia przeżycie i prowadzi do wyleczenia w porównaniu z leczeniem pojedynczym lekiem. Oprócz opracowywania nowych precyzyjnych leków przeciwnowotworowych i immunoterapii, naukowcy testują różne kombinacje dwóch lub więcej leków z zachęcającymi wynikami.

BRAF & MEK *: * połączenie nowego inhibitora BRAF Braftovi (enkorafenib) z MEK Mektovi (binimetynibem) znacząco opóźniło nawrót raka w porównaniu z leczeniem samym Zelborafem (wemurafenibem). Zelboraf był pierwszym inhibitorem BRAF zatwierdzonym do leczenia zaawansowanego czerniaka i stanowił przełom poprzez znaczną poprawę przeżycia w porównaniu z chemioterapią, zastępując tę ostatnią jako opcję leczenia. (16)

Szczepionki: Obecnie nie ma żadnej szczepionki zatwierdzony do leczenia czerniaka. Szczepionki przeciw czerniakowi wywołują u niektórych pacjentów reakcje, często dramatyczne, ale efekty są dalekie od stałych.