FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Udział cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) w miażdżycy został dobrze udokumentowany w badaniach klinicznych i patologicznych, a także w wielu doświadczeniach na zwierzętach. Badania epidemiologiczne i kliniczne wykazały, że zarówno wysoki poziom LDL-C, jak i niski cholesterol lipoprotein o dużej gęstości (HDLC) są związane z chorobą wieńcową serca. Jednak ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca jest ciągłe i stopniowane w zakresie poziomów cholesterolu, a wiele zdarzeń wieńcowych występuje u pacjentów z całkowitym cholesterolem (całkowite C) i LDL-C w dolnej granicy tego zakresu.

Wykazano, że MEVACOR zmniejsza zarówno normalne, jak i podwyższone stężenia LDL-C. LDL powstaje z lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie przez receptor LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm działania MEVACOR polegającego na obniżaniu stężenia LDL może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia VLDL-C, jak i indukcję receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia produkcji i (lub) zwiększenia katabolizmu LDL-C. Apolipoproteina B również istotnie spada podczas leczenia MEVACOR. Ponieważ każda cząsteczka LDL zawiera jedną cząsteczkę apolipoproteiny B, a niewielka ilość apolipoproteiny B znajduje się w innych lipoproteinach, to silnie sugeruje, że MEVACOR nie tylko powoduje utratę cholesterolu z LDL, ale także zmniejsza stężenie krążących cząsteczek LDL. Ponadto MEVACOR może powodować wzrost różnej wielkości HDL-C i nieznacznie zmniejsza VLDL-C i triglicerydy w osoczu (TG) (patrz Tabele II-IV w Badaniach Klinicznych). Wpływ MEVACOR na Lp (a), fibrynogen i niektóre inne niezależne biochemiczne markery ryzyka choroby wieńcowej serca są nieznane.

MEVACOR jest specyficznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego konwersję HMG- CoA na mewalonian. Konwersja HMG-CoA do mewalonianu jest wczesnym etapem szlaku biosyntezy cholesterolu.

Farmakokinetyka

Lowastatyna jest laktonem, który jest łatwo hydrolizowany in vivo do odpowiedniego α-hydroksykwasu, silnego inhibitor HMG-CoAreductase. Zahamowanie reduktazy HMG-CoA jest podstawą do oznaczenia w badaniach farmakokinetycznych metabolitów α-hydroksykwasów (aktywnych inhibitorów), a po hydrolizie zasadowej, aktywnych i utajonych inhibitorów (całkowitych inhibitorów) w osoczu po podaniu lowastatyny.

Po doustnym podaniu człowiekowi lowastatyny znakowanej 14C, 10% dawki było wydalane z moczem, a 83% z kałem. Ten ostatni reprezentuje pochłonięte odpowiedniki leków, wydalane z żółcią, jak również wszelkie niewchłonięte leki. Stężenia całkowitej radioaktywności w osoczu (lowastatyna i metabolity 14C) osiągały maksymalne wartości po 2 godzinach i spadały gwałtownie do około 10% wartości maksymalnych po 24 godzinach od podania dawki. Wchłanianie lowastatyny, szacowane w stosunku do dożylnej dawki referencyjnej, u każdego z czterech badanych gatunków zwierząt wynosiło średnio około 30% dawki doustnej. W badaniach na zwierzętach lowastatyna po podaniu doustnym wykazywała wysoką selektywność w stosunku do wątroby, gdzie osiągała znacznie wyższe stężenia niż w tkankach innych niż docelowe. Lowastatyna podlega intensywnej ekstrakcji pierwszego przejścia w wątrobie, jej pierwotnym miejscu działania, a następnie jest wydalana z żółcią. W wyniku ekstensywnej ekstrakcji lowastatyny z wątroby, dostępność leku do krążenia ogólnego jest mała i zmienna. W badaniu pojedynczej dawki u czterech pacjentów z hipercholesterolemią oszacowano, że mniej niż 5% doustnej dawki lowastatyny dociera do ogólnego krążenia jako czynne inhibitory. Po podaniu tabletek lowastatyny współczynnik zmienności, oparty na zmienności międzyosobniczej, wynosił około 40% dla pola pod krzywą (AUC) całkowitej aktywności hamującej w krążeniu ogólnym.

Zarówno lowastatyna, jak i jej α-hydroksykwas metabolity są silnie wiązane (> 95%) z białkami ludzkiego osocza. Badania na zwierzętach wykazały, że lowastatyna przenika przez barierę krew-mózg i łożysko.

Głównymi czynnymi metabolitami obecnymi w ludzkim osoczu są α-hydroksykwas lowastatyny, jej 6-hydroksypochodna i dwa dodatkowe metabolity. Maksymalne stężenia w osoczu zarówno czynne, jak i całkowite inhibitory były osiągane w ciągu 2 do 4 godzin od podania dawki. Chociaż zalecany zakres dawek terapeutycznych wynosi od 10 do 80 mg / dobę, liniowość działania hamującego w krążeniu ogólnym ustalono w badaniu pojedynczej dawki, stosując dawki lowastatyny od 60 nawet do 120 mg. W schemacie dawkowania raz na dobę, stężenie wszystkich inhibitorów w osoczu w okresie między kolejnymi dawkami osiągnęło stan stacjonarny między drugim a trzecim dniem leczenia i było około 1,5 razy większe niż po podaniu pojedynczej dawki. Kiedy łowastatynę podawano na czczo , stężenia całkowitych inhibitorów w osoczu wynosiły średnio około 2/3 stężenia stwierdzanego po podaniu lowastatyny bezpośrednio po standardowy posiłek testowy.

W badaniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml / min), stężenia całkowitych inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny były około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników.

W badaniu obejmującym 16 pacjentów w podeszłym wieku w wieku 70-78 lat, którzy otrzymywali MEVACOR 80 mg / dobę, średnie stężenie w osoczu aktywności hamującej HMG-CoAreduktazę wzrosło o około 45% w porównaniu z 18 pacjentami w wieku 18-30 lat wieku (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI, Stosowanie u osób starszych).

Chociaż mechanizm nie jest w pełni poznany, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC dla lowastatyny i kwasu lowastatyny jest przypuszczalnie częściowo spowodowane hamowaniem CYP3A4.

Wysokie poziomy aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu zwiększają ryzyko miopatii. Silne inhibitory CYP3A4 mogą podnosić poziomy w osoczu aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA i zwiększać ryzyko miopatii (patrz OSTRZEŻENIA, Miopatia / Rabdomioliza i ŚRODKI OSTROŻNOŚCI: INTERAKCJE LEKÓW).

Lowastatyna jest substratem dla izoformy 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) (patrz ŚRODKI OSTROŻNOŚCI: INTERAKCJE LEKÓW). Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4 w osoczu. W jednym badaniu1 10 osób wypijało 200 ml soku grejpfrutowego o podwójnej mocy (jedna puszka zamrożonego koncentratu rozcieńczona jedną zamiast trzema puszkami wody) trzy razy dziennie przez 2 dni oraz dodatkowo 200 ml soku grejpfrutowego o podwójnej mocy razem z 30 i 90 minutami po podaniu pojedynczej dawki 80 mg lowastatyny trzeciego dnia. Ten schemat podawania soku grejpfrutowego spowodował odpowiednio 15-krotny i 5-krotny wzrost stężenia lowastatyny i jej metabolitu α-hydroksykwasu w surowicy (mierzone na podstawie pola powierzchni pod krzywą stężenia w czasie). badani spożywali jedną szklankę 8 uncji soku grejpfrutowego o pojedynczej mocy (jedna puszka zamrożonego koncentratu rozcieńczona 3 puszkami wody) podczas śniadania przez 3 kolejne dni i pojedynczą dawkę 40 mg lowastatyny wieczorem trzeciego dnia. Ten schemat podawania soku grejpfrutowego spowodował odpowiednio 1,34-krotny i 1,36-krotny wzrost stężenia ameanu w osoczu (mierzonego jako pole pod krzywą stężenia w czasie) aktywnej i całkowitej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, a także lowastatyny i jej metabolit α-hydroksykwasu odpowiednio 1,94-krotny i 1,57-krotny. Nie badano wpływu ilości soku grejpfrutowego pomiędzy podanymi w tych dwóch badaniach farmakokinetyką lowastatyny.

TABELA I: Wpływ innych leków na ekspozycję na lowastatynę w przypadku jednoczesnego stosowania obu leków

Badania kliniczne u dorosłych

Wykazano, że MEVACOR jest wysoce skuteczny w zmniejszaniu całkowitego C i LDL-C w heterozygotycznych rodzinnych i nierodzinnych postaciach pierwotnej hipercholesterolemii oraz w hiperlipidemii mieszanej. Wyraźną odpowiedź obserwowano w ciągu 2 tygodni, a maksymalna odpowiedź terapeutyczna wystąpiła w ciągu 4-6 tygodni i utrzymywała się w trakcie kontynuacji leczenia. Pojedyncze dawki dobowe podawane wieczorem były skuteczniejsze niż ta sama dawka podawana rano, być może dlatego, że cholesterol jest syntetyzowany głównie w nocy.

W wieloośrodkowych, podwójnie ślepych badaniach pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną, MEVACOR podawany w dawkach od 10 mg qpm do 40 mg dwa razy na dobę, porównano z placebo. MEVACOR konsekwentnie i znacząco zmniejszał całkowite C, LDL-C, całkowite C / HDL-Cratio i stosunek LDLC / HDL-C w osoczu. Ponadto MEVACOR powodował wzrosty o zmiennej wielkości w HDL-C i nieznacznie zmniejszał VLDL-C i TG w osoczu (patrz Tabele II do IV w celu uzyskania wyników odpowiedzi na dawkę). Wyniki badania pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią przedstawiono w Tabeli II.

TABELA II: MEVACOR vs. placebo (średnia procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej po 6 tygodniach)

MEVACOR był w porównaniu z cholestyraminą w równoległym, randomizowanym badaniu otwartym. Badanie przeprowadzono na pacjentach z hipercholesterolemią, którzy byli w grupie wysokiego ryzyka zawału mięśnia sercowego. Podsumowanie wyników przedstawiono w Tabeli III.

TABELA III: MEVACOR vs. cholestyramina (procent zmiany w stosunku do wartości wyjściowej po 12 tygodniach)

MEVACOR badano w kontrolowanych badaniach u pacjentów z hipercholesterolemią i dobrze kontrolowana cukrzyca insulinoniezależna z zaburzeniami czynności nerek. Wpływ MEVACOR na lipidy i lipoproteiny oraz profil bezpieczeństwa MEVACOR był podobny do tego, jaki wykazano w badaniach z udziałem osób bez cukrzycy. MEVACOR nie miał klinicznie istotnego wpływu na kontrolę glikemii ani na wymaganą dawkę doustnych leków hipoglikemicznych.

Ocena badania lowastatyny (EXCEL)

TABELA IV: MEVACOR vs. placebo (procentowa zmiana w stosunku do wartości bazowej – średnie wartości między 12 a 48 tygodniem)

Miażdżyca wieńcowa sił powietrznych / Teksasu Badanie profilaktyczne (AFCAPS / TexCAPS)

Badanie dotyczące zapobiegania miażdżycy tętnic wieńcowych (AFCAPS / TexCAPS) z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, wykazało, że leczenie lekiem MEVACOR zmniejszyło częstość ostrych poważnych incydentów wieńcowych (złożony punkt końcowy obejmujący zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną i nagły zgon sercowy) w porównaniu z placebo w czasie 5,1 roku obserwacji. Uczestnikami byli mężczyźni w średnim i starszym wieku (wiek 45-73) i kobiety (wiek 55-73) bez objawowej choroby sercowo-naczyniowej ze średnim do umiarkowanie podwyższonym całkowitym C i LDL-C, poniżej średniej HDL-C, oraz osoby z grupy wysokiego ryzyka na podstawie podwyższonego całkowitego C / HDL-C. Oprócz wieku, 63% uczestników miało co najmniej jeden inny czynnik ryzyka (wyjściowe HDL-C < 35 mg / dl, nadciśnienie, wywiad rodzinny, palenie i cukrzyca).

AFCAPS / TexCAPS zakwalifikowało 6605 uczestników (5608 mężczyzn, 997 kobiet) na podstawie następujących kryteriów wejścia lipidów: całkowity zakres C 180-264 mg / dl, LDL-C zakres 130-190 mg / dl, HDL -C ≤ 45 mg / dl dla mężczyzn i ≤ 47 mg / dl dla kobiet oraz TG ≤ 400 mg / dl. Uczestnicy byli leczeni ze standardową opieką, w tym dietą, i albo MEVACOR 20-40 mg dziennie (n = 3304) lub placebo (n = 3301). Około 50% uczestników leczonych MEVACOR było zwiększanych do 40 mg dziennie, gdy ich poziom LDL-C pozostawał > 110 mg / dl przy dawce początkowej 20 mg.

MEVACOR zmniejszył ryzyko pierwszego ostrego poważnego zdarzenia wieńcowego, pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, o 37% (MEVACOR 3,5%, placebo 5,5%; p < 0,001; Ryc. 1). Pierwszy ostry poważny epizod wieńcowy zdefiniowano jako zawał mięśnia sercowego (54 uczestników w grupie MEVACOR, 94 w grupie placebo) lub niestabilnąanginę (54 w porównaniu z 80) lub nagły zgon sercowy (8 w porównaniu z 9).Ponadto, spośród drugorzędowych punktów końcowych, MEVACOR zmniejszył ryzyko niestabilnej dławicy piersiowej o 32% (1,8 wobec 2,6%; p = 0,023), zawału mięśnia sercowego o 40% (1,7 vs 2,9%; p = 0,002), a zabiegi rewaskularyzacji (np. pomostowanie tętnic wieńcowych lub przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa) o 33% (3,2 vs. 4,8%; p = 0,001). Tendencje w redukcji ryzyka związane z leczeniem MEVACOR były spójne u mężczyzn i kobiet, palaczy i niepalących, osób z nadciśnieniem i bez nadciśnienia, a także starszych i młodszych uczestników. Uczestnicy z ≥ 2 czynnikami ryzyka mieli redukcję ryzyka (RR) w obu ostrych poważnych incydentach wieńcowych. (RR 43%) i rewaskularyzacji wieńcowej (RR 37%). Ponieważ w tym badaniu było zbyt mało zdarzeń wśród uczestników, których wiek stanowił jedyny czynnik ryzyka w tym badaniu, nie można było odpowiednio ocenić wpływu MEVACOR na wyniki w tej podgrupie.

Rysunek 1: Ostre poważne zdarzenia wieńcowe (Primary Endpoint)

Miażdżyca tętnic

W badaniu Canadian Coronary Atherosclerosis InterventionTrial (CCAIT) wpływ terapii lowastatyną na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano u pacjentów z hiperlipidemią za pomocą koronarografii. W randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym pacjenci byli leczeni konwencjonalnymi środkami (zwykle dieta i 325 mg aspiryny co drugi dzień) i lowastatyną 20-80 mg dziennie lub placebo. Angiogramy oceniano na początku badania i po dwóch latach za pomocą komputerowej ilościowej angiografii wieńcowej (QCA). Lowastatyna znacząco spowolniła progresję zmian chorobowych, mierzoną na podstawie średniej zmiany minimalnej średnicy światła światła (główny punkt końcowy) na pacjenta (pierwszorzędowy punkt końcowy) i procentu zwężenia średnicy, oraz zmniejszyła odsetek pacjentów zakwalifikowanych do progresji choroby (33% vs 50%) oraz nowych zmian ( 16% w porównaniu z 32%).

W podobnie zaprojektowanym badaniu, MonitoredAtherosclerosis Regression Study (MARS), pacjenci byli leczeni dietą i albo lowastatyną w dawce 80 mg na dobę, albo placebo. Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między lowastatyną a placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego (średnia zmiana procentu zwężenia średnicy wszystkich zmian na pacjenta) ani w większości drugorzędowych punktów końcowych QCA. Ocena wizualna przeprowadzona przez angiografów, którzy sformułowali zgodną opinię na temat ogólnej zmiany angiograficznej (Global Change Score) również była drugorzędowym punktem końcowym. W tym punkcie końcowym zaobserwowano znaczne spowolnienie choroby, z regresją u 23% pacjentów leczonych lowastatyną w porównaniu z 11% pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), lowastatyna lub niacyna w połączeniu z substancją wiążącą kwasy żółciowe przez 2,5 roku u osób z hiperlipidemią znacznie zmniejszyła częstotliwość progresji i zwiększyła częstość regresji zmian miażdżycowych tętnic wieńcowych przez QCA w porównaniu z dietą i, w niektórych przypadkach, żywicą w małych dawkach.

Efekt lowastatyny na progresję miażdżycy tętnic wieńcowych zostało potwierdzone przez podobne ustalenia w innym układzie naczyniowym. W badaniu bezobjawowej progresji tętnicy szyjnej (ACAPS) wpływ terapii lowastatyną na miażdżycę tętnic szyjnych oceniano za pomocą ultrasonografii B-mode u pacjentów z hiperlipidemią z wczesnymi zmianami w tętnicy szyjnej i bez rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca na początku badania. W tym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym, 919 pacjentów zostało losowo przydzielonych w układzie czynnikowym 2 x 2 do grupy otrzymującej placebo, lowastatynę w dawce 10-40 mg na dobę i / lub warfarynę. Ultrasonogramy ścian tętnicy szyjnej zastosowano do określenia zmiany w przeliczeniu na jednego pacjenta od wartości wyjściowej do trzech lat. w średniej maksymalnej grubości błony wewnętrznej i środkowej (IMT) 12 mierzonych segmentów. Stwierdzono istotną regresję zmian tętnic szyjnych u pacjentów otrzymujących samą lowastatynę w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko placebo (p = 0,001). Wartość prognostyczna zmian IMT w przypadku udaru nie została jeszcze ustalona. W grupie lowastatyny nastąpiło istotne zmniejszenie liczby pacjentów z poważnymi incydentami sercowo-naczyniowymi w stosunku do grupy placebo (5 w porównaniu z 14) i znaczące zmniejszenie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny (1 w porównaniu z 8).

Oko

Występowało duże rozpowszechnienie początkowych zmian soczewkowych w populacji pacjentów włączonej do wczesnych badań klinicznych z lowastatyną. Podczas tych badań pojawiły się nowe zmętnienia zarówno w grupie lowastatyny, jak i placebo. Nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany ostrości wzroku u pacjentów, u których zgłoszono nowe zmętnienia, ani żaden pacjent, w tym pacjenci ze zmętnieniami odnotowanymi na początku badania, nie przerwał leczenia z powodu pogorszenia ostrości wzroku.

Trzyletnie, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie u pacjentów z hipercholesterolemią, mające na celu ocenę wpływu lowastatyny na ludzkie soczewki, wykazało, że nie było żadnych klinicznie lub statystycznie istotnych różnic między grupami lowastatyny i placebo w częstości występowania, rodzaj lub progresja zmętnień soczewek. Nie ma kontrolowanych danych klinicznych oceniających soczewki dostępne do leczenia przez ponad trzy lata.

Badania kliniczne u nastolatków

Skuteczność lowastatyny u dorastających chłopców z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 132 chłopców w wieku 10-17 lat (średni wiek 12,7 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) przydzielono losowo do grupy lowastatyny (n = 67) lub placebo (n = 65) przez 48 tygodni . Włączenie do badania wymagało wyjściowego stężenia LDL-C w przedziale od 189 do 500 mg / dl i co najmniej jednego rodzica z poziomem LDL-C > 189 mg / dl. Średni wyjściowy poziom LDL- Wartość Cmax wynosiła 253,1 mg / dl (zakres: 171-379 mg / dl) w grupie MEVACOR w porównaniu z 248,2 mg / dl (zakres: 158,5-413,5 mg / dl) w grupie placebo. Dawka lowastatyny (raz dziennie wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg.

MEVACOR znacznie zmniejszał stężenie całkowitego C, LDL w osoczu. -C i apolipoproteina B (patrz Tabela V).

TABELA V: Zmniejszające stężenie lipidów działanie lowastatyny u dorastających chłopców z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (średnia procentowa zmiana od wartości początkowej w 48. tygodniu w populacji z zamiarem leczenia) br>

Skuteczność lowastatyny u dziewcząt po menarchii z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 54 dziewczęta w wieku 10-17 lat miały co najmniej Rok po menarche z heFH byli losowo przydzielani do lowastatyny (n = 35) lub placebo (n = 19) przez 24 tygodnie. Włączenie do badania wymagało wyjściowego stężenia LDL-C 160-400 mg / dl oraz historii rodzinnej hipercholesterolemii. Średnia wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 218,3 mg / dl (zakres: 136,3-363,7 mg / dl) w grupie MEVACOR w porównaniu do 198,8 mg / dl (zakres: 151,1-283,1 mg / dl) w grupie placebo. Dawka lowastatyny (raz dziennie wieczorem) wynosiła 20 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie 40 mg.

MEVACOR znacząco zmniejszał poziomy całkowitego C, LDL-C i apolipoproteiny B w osoczu (patrz Tabela VI).

TABELA VI: Zmniejszające stężenie lipidów działanie lowastatyny u dziewcząt po menarchii z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (średnia procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej w 24. tygodniu w populacji z zamiarem leczenia)

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci. Nie określono długoterminowej skuteczności leczenia lowastatyną w dzieciństwie w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.