H Indukcja i modelowanie międzymózgowia

Międzymózgowia stanowi centralny rdzeń przodomózgowia. z którego wyłaniają się pęcherzyki wzrokowe i telencefaliczne (patrz sekcja I; ryc. 1). Rozciąga się od śródmózgowia do przedniej granicy mózgu (obszar blaszki terrninalis. Skrzyżowanie nerwu wzrokowego i retrochiazmatyczny podwzgórze). W późnych stadiach rozwoju płytki nerwowej większość międzymózgowia różni się od śródmózgowia brakiem ekspresji BF 1 (Foxg1). W przeciwieństwie do tego, międzymózgowia rostral do zona limitans intrathalamica (ZLI) charakteryzuje się ekspresją BF2, innego czynnika transkrypcyjnego typu uskrzydlonej helisy (Hatini i in., 1994).

Międzymózgowia składa się z obu domeny podstawnej i łydkowej płytki (ryc. 1). Dostępne dowody sugerują, że tkanki podstawnej płytki są indukowane i formowane przez sygnały, w których pośredniczy SHH, pochodzące z osiowej mezendodermy (Ericson i wsp., 1995). Sygnały te są częściowo transdukowane przez geny Nkx homeobox. Wiadomo, że co najmniej sześć genów ulega ekspresji w międzymózgowiu brzusznym: Nkx2,1. Nkx2,2. Nkx2,4. Nkx5. 1. Nkkx5.2. i Nkx6. 1 (Price i wsp., 1992; Bober i wsp., 1994; Rinkwitz-Brandt i wsp., 1995; Shimamura i wsp., 1995; Qiu i wsp., 1998; Marcus i wsp., 1999; O. Marín i JLR Rubenstein. Niepublikowane obserwacje). Do tej pory wady podwzgórza były zgłaszane tylko u myszy ze zmutowaną Nkx2.1. Analiza morfologiczna tych mutantów ujawnia, że większość podwzgórza brzusznego jest nierozpoznawalna (Kimura, et al., 1996), a badania molekularne wykazują wczesne wady wzorców (0 Marín i JLR Rubenstein. Niepublikowane obserwacje).

W transdukcji sygnału SHH w międzymózgowiu pośredniczą czynniki transkrypcyjne palca cynkowego Gli. Jednakże, podczas gdy mutacja Shh powoduje utratę dużej części podwzgórza (Chiang i wsp., 1996), mutacja poszczególnych genów Gli jest mniej szkodliwa. A zatem. podczas gdy myszy z mutacją Gli2 mają zmienną utratę przysadki. Gli 1: podwójne mutanty Gli2 nie mają przysadki i wykazują nieprawidłową ekspresję Shh i Nkx2.1 w podwzgórzu (Park i wsp., 2000). Badania te sugerują, że Gli 1 i Gli2 mają nakładające się funkcje pośredniczące w sygnalizacji Shh w międzymózgowiu. Aby potwierdzić rolę czynników Gli w rozwoju międzymózgowia, homolog Gli2 jest wymagany do rozwoju podwzgórza postoptycznego i przedniego płata przysadki u danio pręgowanego, na podstawie analizy mutantów ty-też (Karlstrom i wsp., 1999) . Co ciekawe. Fgf8 jest również wyrażane w najbardziej przednim obszarze międzymózgowia brzusznego. gdzie może uczestniczyć we współpracy z Shh w modelowaniu podwzgórza tuberalnego (ryc. 4; Ye, et al., 1998).

Indukcja i modelowanie brzusznego podwzgórza jest ściśle związane przysadki mózgowej (przegląd w Treier i Rosenfeld, 1996; Watkins-Chow i Camper, 1998; Dasen i Rosenfeld, 1999). Przysadka składa się z dwóch części: przysadki gruczołowej i przysadki mózgowej. Przysadka gruczołowa rozwija się ze środkowej części przedniego grzbietu nerwowego i obejmuje przednią i środkową przysadkę mózgową. Przysadka mózgowa. przeciwnie, rozwija się z sąsiedniej środkowej płytki nerwowej i obejmuje tylną przysadkę mózgową (Couly i LeDouarin, 1985; przegląd w Rubenstein i wsp., 1998). Temat ten zostanie szczegółowo omówiony w rozdziale 20.

W modelowaniu grzbietowym i regionalizacji międzymózgowia pośredniczą członkowie TGF-β. Rodziny WNT i FGF. Co najmniej sześć genów Wnt ulega ekspresji w częściowo nakładających się domenach w rozwijającym się międzymózgowiu (Hollyday, et al., 1995). Wnt1, 3a, 4, 5a i 8b są wyrażone w jednym lub dwóch podgrupach rozwijającego się międzymózgowia kości udowej, synencephalon (tj. Przedtektum) i tylnym parencephalon (tj. Grzbietowym wzgórzu), ale nie rozciągają się rozcięgna do ZLI . W przeciwieństwie. Wnt7b jest wyrażany grzbietowo w przednim odcinku przednim (tj. We wzgórzu brzusznym). Wnt1: Podwójne mutanty Wnt3a mają ciężką hipoplazję zarówno śródmózgowia, jak i przodomózgowia ogonowego (S. M. Lee i A. P. McMahon, komunikacja osobista). Dodatkowo. Wykazano, że funkcja Wnt 1 jest wymagana do normalnej ekspresji Sim2 w międzymózgowiu (Mastick i wsp., 1996). Sim2 – mysi homolog jednomyślnego genu Drosophila. jest wyrażana we wczesnych stadiach regionalizacji międzymózgowia (Fan i in., 1996).

Słabo poznane są wzorce AP międzymózgowia i tworzenie prosomerów. Istnieją dowody na poważną zmianę właściwości AP w ZLI. poprzeczny region graniczny między zawiązkami wzgórza grzbietowego i brzusznego (ryc. 1; przegląd w Puelles i Rubenstein, 1993; Rubenstein i Beachy, 1998).Ogonowo do ZLL, FGF8 może indukować ekspresję zagnieżdżonego genu homeoboksu i może przekształcić cewę nerwową w tkanki śródmózgowia i móżdżku (Martinez i wsp., 1999). Przed ZLI. FGF8 nie indukuje tkanek śródmózgowia / móżdżku, ale indukuje ekspresję markera telencefalicznego BF 1 (Foxg 1: Shimamura i Rubenstein, 1997). W miarę dojrzewania międzymózgowia. geny eksprymowane w płytce podstawnej ulegają ekspresji w ZLI (np. Shh. Nkx2,2. i Sim1: Shimamura i wsp., 1995; Fan i wsp., 1996). sugerując, że ZLI staje się na tym etapie centrum wzornictwa. Grzbietowa ekspansja Shh w ZLI zbliża się do międzymózgowia dachu. gdzie wyrażane są Fgf8 i Bmp4 (Crossley i wsp., 2001). Mniej więcej w tym samym czasie geny takie jak Gbx2 i Dlx2 ulegają ekspresji we wzgórzu grzbietowym (prosomer 2) i we wzgórzu brzusznym (prosomer 3), gdzie są wymagane do różnicowania tych primordii (Miyashita-Lin i wsp., 1999; O . Marín. SA Anderson. I JLR Rubenstein. Niepublikowane obserwacje).

Podobnie jak w innych obszarach neuroaksy, ekspresja Pax6 w międzymózgowiu wydaje się kontrolować pewne aspekty wzorca grzbietowo-brzusznego i regionalizacji. Na przykład brzuszne markery międzymózgowia są wyrażane bardziej grzbietowo niż normalnie u mutantów Pax6 (Grindley i wsp., 1997). Dodatkowo. defekty w ustanowieniu poprzecznych granic molekularnych w międzymózgowiu stwierdza się przy braku funkcji Pax6 (Stoykova i wsp., 1996, 1997; Grindley i wsp., 1997; Mastick i wsp., 1997; Warren i Price, 1997). Wydaje się, że brzuszne wzgórze jest bardziej dotknięte niż wzgórze grzbietowe lub pretectum u mutantów Pax6 (Stoykova i wsp., 1996), prawdopodobnie z powodu nieprawidłowego powiększenia ZLI przy braku mutantów Pax6 (Grindley, et al. , 1997).