Medycyna oparta na faktach jest procesem ewolucyjnym, mającym na celu wspieranie i rozpowszechnianie wytycznych dotyczących najlepszych praktyk na podstawie trwającej krytycznej analizy dostępnych danych. Niedocenione wyzwanie dotyczy wykrywania i korygowania opóźnień, w przypadku gdy dowody potwierdzają, ale nie przynoszą skutku, terminową zmianę w praktyce. Przykład dotyczy stężeń digoksyny w surowicy (SDC) w leczeniu przewlekłej niewydolności serca (HF), ponieważ (1) szeroko rozpowszechnione i stosowane „terapeutyczne” SDC w leczeniu HF nie są konsekwentnie powiązane ze znacznie niższymi wartościami opartymi na dowodach oraz (2 ) ta rozbieżność – odmiana zespołu „inercji klinicznej” – może prowadzić do niepotrzebnego narażenia pacjentów na toksyczne toksyny potencjalnie zagrażające życiu.

Biorąc pod uwagę jej historyczne miejsce w lecznictwie medycznym, digoksyna i pokrewne glikozydy nasercowe omijają formalne rygorystyczne, wielofazowe badania kliniczne mające na celu określenie tolerancji, toksyczności i skuteczności. Od ponad dwóch stuleci preparaty naparstnicy mają długą historię w kontrolowaniu odpowiedzi komór w migotaniu przedsionków i leczeniu HF.1 Ponadto kilka badań z randomizacją przeprowadzonych od 30 lat wykazało, że digoksyna przynosi korzyści pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca do poprawy tolerancji wysiłku i jakości życia.2–7 Jednak badania te były małe, z istotnymi ograniczeniami.8 Bardziej przekonujące dowody były niedostępne do czasu publikacji badania Digitalis Investigation Group (DIG) w 1997 r.9 To prospektywne randomizowane badanie na dużą skalę wykazało że długotrwałe leczenie digoksyną nie miało wpływu na samą śmiertelność, ale nieznacznie zmniejszyło łączne ryzyko zgonu i hospitalizacji u pacjentów spełniających kryteria wstępne.

American College of Cardiology / American Heart Association10 i European Society of Cardiology11 obecnie zaleca digoksynę w leczeniu HF w określonych warunkach klinicznych. Pomimo tych zaleceń, ogólne stosowanie digoksyny zmniejszyło się w ciągu ostatnich 10 lat.12 Jedno doniesienie o jednoczesnym zmniejszeniu zachorowalności i śmiertelności związanej z naparstnicą może odzwierciedlać zmniejszone jej stosowanie.13 Inne przyczyny mogą być związane z obawami dotyczącymi toksyczności naparstnicy i dostępności wielu innych podejść do leczenia HF, którym towarzyszy silna baza dowodów potwierdzająca korzyści w zakresie śmiertelności – mianowicie inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, 14,15 blokery receptora angiotensyny, 5 i antagoniści receptora β-adrenergicznego.16,17 Jednak uwaga w niedawno opublikowanym artykule podano, że u pacjentów w podeszłym wieku digoksyna jest odpowiedzialna za trzeci co do wielkości wskaźnik hospitalizacji z powodu działań niepożądanych leków w Stanach Zjednoczonych18. W związku z tym szacowana roczna częstość występowania na pacjenta wynosi od 4% do 5 %12 i kosztuje wynoszący > 6 500 USD na epizod, 19 ze związaną z tym chorobowością i potencjalną śmiertelnością, toksyczność digoksyny pozostaje ważnym problemem we współczesnej klinice praktyki.

Opracowanie testu radioimmunologicznego około 40 lat temu było przełomem w powiązaniu SDC z ryzykiem toksyczności. Jak donoszą Smith i wsp., Stężenia digoksyny w surowicy 20 u 10 nietoksycznych pacjentów (bez migotania przedsionków) po podaniu doustnym dawek 0,25 mg / dobę wynosiły 1,1 ± 0,3 ng / ml (zakres od 0,8 do 1,6) i 1,4 ± 0,4 ng / ml (zakres 0,9 do 2,4) dla 11 klinicznie nietoksycznych pacjentów w dawce 0,50 mg / dobę (dawka rzadko stosowana we współczesnej praktyce). Toksyczność określana wyłącznie na podstawie objawów elektrokardiograficznych (np. Tachykardia przedsionkowa z blokadą, częstoskurcz komorowy, częste lub wieloogniskowe przedwczesne pobudzenia przedsionkowe lub komorowe, blok drugiego lub trzeciego stopnia, migotanie przedsionków z wolną odpowiedzią komorową) stwierdzono u 18 pacjentów na poziomie 3,3 ± 1,5 ng / ml (zakres od 2,1 do 8,7). Wyniki tego niewielkiego, ale przełomowego badania stały się podstawą nieoficjalnych, ale powszechnie akceptowanych wytycznych, że ryzyko toksyczności jest najbardziej prawdopodobne przy stężeniach w surowicy > 2,0 ng / ml i jest prawie na pewno > 3,0 ng / ml. Na podstawie danych uzyskanych od tych 39 pacjentów ustalono zakres terapeutyczny od 0,8 do 2,0 ng / ml.

Jednak utrzymanie górnej granicy stężenia w surowicy ~ 2,0 ng / ml nie jest już dłużej uzasadnione. Po pierwsze, może dać lekarzom fałszywe poczucie pewności, że pacjenci z niższym poziomem nie są narażeni na nadmiar naparstnicy. Niektórzy pacjenci są bardziej wrażliwi na naparstnicę (zwłaszcza osoby starsze) i mogą wykazywać objawy toksyczności w przypadku terapeutycznych SDC.21 Po drugie, dodatkowe środki stosowane w połączeniu z digoksyną w leczeniu HF mogą dodatkowo predysponować pacjenta do toksyczności (np. Diuretyki niszczące potas) . Ponadto pacjenci z przewlekłą HF i napadowym lub przetrwałym migotaniem przedsionków mogą być przyjmowani amiodaronem lub dronedaronem, co zwiększa stężenie digoksyny w stanie stacjonarnym, co wymaga zmniejszenia dawki o ≥50%.22–25

Bardziej niepokojące jest to, że ten zakres terapeutyczny jest znacznie wyższy niż ten wskazany jako ostrożny na podstawie opublikowanych danych. Jedno małe badanie z udziałem 20 pacjentów z HF, opublikowane przed badaniem DIG, wykazało, że poprawę jakości życia i wydolności wysiłkowej można uzyskać z SDC w zakresie od 1,2 do 1,8 ng / ml.4 W badaniu DIG starano się utrzymać minimalne SDC na poziomie 0,5 do 1,5 ng / ml u włączonych pacjentów, a średni SDC wynosił 0,8 ng / ml.9 Ponadto w 2 innych dużych badaniach z randomizacją opublikowanych po badaniu DIG, w których wykazano, że HF pogorszyła się po odstawieniu digoksyny, utrzymywały się SDC na poziomie 1,2 ng / ml .6,7 Inne badanie wykazało, że pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek poddawani hemodializie – grupa predysponowana do niestabilności potasu i innych elektrolitów – byli narażeni na zwiększone ryzyko ogólnej śmiertelności w wyniku jednoczesnej terapii digoksyną; najbezpieczniejsze SDC wynosiły < 0,9 ng / ml.26

Analizy post hoc badania DIG dodatkowo potwierdziły ustalenia, że wyższe SDC były szkodliwe. Jeden z nich, chociaż potwierdzał, że odstawienie digoksyny wiązało się z pogorszeniem HF u pacjentów ambulatoryjnych, wykazał, że kontynuacja digoksyny przy „niskich” SDC (0,5 do 0,9 ng / ml) była związana ze znacznym zmniejszeniem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny. i hospitalizacji w porównaniu z SDC ≥1,0 ng / ml27. Inna analiza wykazała, że SDC > 1,2 ng / ml mogą być szkodliwe28 oraz że utrzymywanie minimalnego stężenia od 0,5 do 0,8 ng / ml wydawało się, że przynosi korzyści z leczenia przy niższym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych29.

W odpowiedzi na te dowody, Heart Failure Society of America (HFSA), w swoich wytycznych z 2010 r., stwierdziło stężenie digoksyny w surowicy powinno wynosić < 1,0 ng / ml, a najlepiej 0,7 do 0,9 ng / ml.30 Warto zauważyć, że te zalecenia HFSA zostały wzmocnione w stosunku do wcześniej wydanych w 2000 r., w których żaden zakres docelowy nie był konkretnie 31

W związku z tym bieżące dane zdecydowanie przemawiają za obniżeniem w bezczynnie stosowane i zalecane terapeutyczne minimalne SDC wahają się od 0,8 do 2,0 ng / ml do znacznie niższych wartości (np. 0,5 do 0,8 ng / ml) w leczeniu przewlekłej HF. Chociaż niektóre wpływowe zasoby przyjęły te węższe zakresy, innym się to nie udało. Nawet w niektórych tekstach z wieloma autorami podano odmienne zalecenia (Tabela 1). Wiele czynników może przyczynić się do niepowodzenia we wdrażaniu medycyny opartej na faktach do codziennej praktyki.32,33

Po pierwsze, bezwładność kliniczną definiuje się zwykle jako niezdolność pracowników służby zdrowia do rozpoczęcia lub zintensyfikowania terapii, gdy jest to wskazane. 34 Być może należałoby rozszerzyć tę definicję, aby uwzględnić opieszałość lub opór w dokonywaniu jakichkolwiek zmian w praktyce (nie tylko intensyfikacji), pomimo mocnych dowodów na poparcie tej zmiany. Przykład „zmniejszania” poziomów digoksyny, chociaż wykracza poza klasyczną definicję inercji klinicznej, może wiązać się z „opornością” na wdrażanie nowych wytycznych w sposób terminowy i skuteczny. Ten typ „blokady wyjścia” opartej na dowodach nie jest wyjątkowy dla digoksyny.

Po drugie, większość badań dotyczących toksyczności digoksyny i naparstnicy została opublikowana w specjalistycznych czasopismach jeszcze przed obecną erą, kiedy streszczenia i dostęp elektroniczny do takiej literatury stały się rutynowo dostępne. Pomyślne wprowadzenie nowych wytycznych klinicznych zależy od wielu czynników, w tym kontekstu klinicznego oraz metod opracowywania, rozpowszechniania i wdrażania tych wytycznych. 35 Wytyczne HFSA nie są prawdopodobnie tak szeroko czytane przez lekarzy spoza kardiologii. Jednak wyjaśnienie to jest takie: w najlepszym przypadku tylko częściowo wyjaśniające, ponieważ artykuły w czasopismach niespecjalistycznych poddały krytycznej ocenie obecnie akceptowane SDC i zdecydowanie zachęcały do przyjęcia bardziej odpowiednich (niższych) zakresów referencyjnych surowicy w ciągu ostatniej dekady.36,37

Po trzecie, brak przyjęcia nowych wytycznych praktycznych może być bardziej prawdopodobny, gdy dane pomocnicze nie pochodzą w pełni z randomizowanej próby kontrolnej „złotego standardu” s. Wezwano do dalszych badań podstawowych i klinicznych38. Chociaż badania post hoc i obserwacyjne mają dobrze opisane ograniczenia – szczególnie te odnoszące się do digoksyny39 – nowe prospektywne badania z randomizacją dotyczące optymalnego zakresu stężeń digoksyny w surowicy nie wydają się ani realistyczne, ani wymagane. Badanie DIG i późniejsze analizy post hoc są spójne i przekonujące, szczególnie w świetle ograniczonej skuteczności i wysokiej potencjalnej toksyczności tego leku.

Jakie są kolejne kroki w kierunku standaryzacji i rozpowszechnienia odpowiednich wytycznych dotyczących zalecanych SDC digoksyny ?Jedna z sugestii jest taka, aby zwołać panele ekspertów z odpowiednich towarzystw medycznych w celu wyraźnego omówienia „zakresu zalecanych zakresów”, krytycznego ponownego zbadania literatury, a następnie opublikowania i szerokiego rozpowszechnienia zaktualizowanych, opartych na dowodach, „opisów naparstnicy” 1. wytyczne te powinny zawierać stopniowane zalecenia dotyczące stosowania digoksyny nie tylko w HF, ale także w migotaniu przedsionków i innych tachyarytmii nadkomorowych. Panele ekspertów powinny również zastanowić się, czy przedziały dla mężczyzn i kobiet powinny być takie same, czy niższe w drugiej grupie40. Zalecenia powinny uwzględniać obszary niezgodności i niepewności, aby pomóc kierować i pobudzać przyszłe badania.

Zakresy SDC należy opatrzyć uwagami, że toksyczność naparstnicy może się objawiać nawet przy „terapeutycznych” stężeniach w surowicy, że prawdopodobieństwo toksyczności jest zwiększone przez pewne nieprawidłowości metaboliczne (np. hipokaliemia, hipomagnezemia i hiperkalcemia) oraz że stężenia w surowicy i ryzyko toksyczności digoksyny mogą być zwiększone przez niektóre leki oraz przez czynniki wewnętrzne lub zewnętrzne, które zmniejszają jego klirens nerkowy.

W oczekiwaniu na wydanie „oficjalnych” nowych wytycznych, lekarze powinni rozważyć, czy nadszedł czas, aby przyjąć górny zakres terapeutyczny ~ 0,8 ng / ml dla minimalnych SDC i tym samym zachowują jedną z nielicznych ponadczasowych wskazówek medycyny: „najpierw nie szkodzić”.