Dyskusja

Ogólny wskaźnik działań niepożądanych w naszym badaniu wyniosła 26,9%, czyli znacznie mniej niż w innych badaniach w świecie rzeczywistym. Badanie przeprowadzone przez Hawkins i wsp. na temat pacjentów z koinfekcją HIV / HCV wykazali, że 48% pacjentów doświadczyło przynajmniej jednego zdarzenia niepożądanego, co jest podobne do wyników przedstawionych przez Bruno i wsp., którzy stwierdzili odsetek 59,7%. W przypadku poważnych skutków ubocznych częstotliwość waha się od 0% do 3,2%. W naszej populacji nie zaobserwowaliśmy żadnych poważnych negatywnych skutków. Ponadto nie zaobserwowano przerwania leczenia, które było wtórne do działań niepożądanych, co sugeruje dobrą tolerancję DAA u pacjentów z koinfekcją HIV / HCV. To odkrycie było zgodne z innymi badaniami, w których rozwój skutków ubocznych nie prowadził do przerw w leczeniu lub zaprzestania leczenia.

Zaobserwowaliśmy dominujące stosowanie Sofosbuvir / Ledipasvir w naszym ośrodku. W tej grupie chorych najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie, bóle głowy i objawy żołądkowo-jelitowe. Te wyniki były podobne do tych, które odnotowano w badaniach kontrolowanych. W naszej kohorcie zmęczenie obserwowano u 14,3% pacjentów leczonych Sofosbuvir / Ledipasvir, co mieści się w zakresie zgłaszanym w badaniach klinicznych. Jeśli chodzi o ból głowy, stwierdziliśmy, że wskaźnik ten wynosi 5,4%, czyli jest niższy od wskaźnika opisanego w literaturze (11–17%). Kolejną ważną różnicą był rozwój objawów żołądkowo-jelitowych. Nasze badanie wykazało odsetek 3,6%, który był niższy niż częstość odnotowana w badaniach kontrolowanych (10–16%). Warto wspomnieć, że w seriach przypadków opisywano nowo rozpoznane lub pogarszające się tętnicze nadciśnienie płucne; jednakże trudno jest ustalić prawdziwą przyczynowość. Opisano również przypadki kwasicy mleczanowej, a ryzyko wydaje się zwiększać u pacjentów z ciężką chorobą wątroby. W naszym badaniu nie odnotowano przypadków nadciśnienia płucnego ani kwasicy mleczanowej.

Symeprewir / sofosbuwir był drugim co do częstości schematem DAA stosowanym w naszej kohorcie. U pacjentów leczonych tym schematem głównym działaniem niepożądanym były objawy ze strony przewodu pokarmowego, zgłaszane w 33,3% przypadków. Zmęczenie i duszność wystąpiły odpowiednio u 16,7% i 8,3% pacjentów. Odkrycia te są podobne do tych ujawnionych w badaniach klinicznych, w których zmęczenie i nudności były dwoma najczęstszymi działaniami niepożądanymi. Duszność jest rzadko opisywana w badaniach kontrolowanych i przeprowadzanych w świecie rzeczywistym, z częstością sięgającą nawet 4%, czyli mniej niż u naszych pacjentów (8,3%). Stosunkowo częstym działaniem niepożądanym obserwowanym w kontrolowanych badaniach jest ból głowy, który występuje u około 20% pacjentów otrzymujących symeprewir / sofosbuwir; jednak u żadnego z naszych pacjentów nie wystąpiły bóle głowy podczas leczenia tym schematem. Inne klinicznie istotne działania niepożądane, które są opisywane w piśmiennictwie, to świąd (14%), wysypka (16%) i nadwrażliwość na światło (5%). Żaden z tych skutków ubocznych nie został odnotowany w naszej kohorcie badawczej.

Jeśli chodzi o przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia, podczas gdy niektóre badania w świecie rzeczywistym wykazały niskie przestrzeganie terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów zakażonych wirusem HIV, słabe przestrzeganie DAA zostały opisane jako czynnik ograniczający w leczeniu HCV u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV / HCV. W naszej praktyce klinicznej stwierdziliśmy dobrą zgodność z leczeniem HCV, ze wskaźnikiem zakończenia leczenia wynoszącym 93,6%. Tylko czterech pacjentów zostało utraconych z obserwacji (5,1%), a jeden pacjent nie zakończył leczenia z innych powodów (wypadek samochodowy). Mieliśmy 6 pacjentów, którzy ukończyli leczenie, ale nie mieli badań laboratoryjnych po 12 tygodniach od leczenia, aby ocenić wyleczenie. To ograniczenie wpłynęło na ogólny wskaźnik wyleczeń z HCV lub SVR12 odnotowany w naszym ośrodku, który wynosił 82,1% – procent mniej niż te zgłoszone w kontrolowanych i niedawnych badaniach rzeczywistych.

Badania porównujące niepożądane skutki DAA u zakażonych HCV z pojedynczym zakażeniem. a liczba pacjentów z koinfekcją HIV / HCV jest bardzo ograniczona i wykazali sprzeczne wyniki. Badanie przeprowadzone przez Bruno i wsp. ujawnili wyższy odsetek działań niepożądanych u pacjentów zakażonych HIV / HCV w porównaniu z pacjentami zakażonymi tylko HCV (59,7% vs. 57,2%, p = 0,03). Zmęczenie obserwowano u 17% pacjentów współinfekowanych i 10% pacjentów zakażonych pojedynczo – różnica ta osiągnęła istotność statystyczną (p = 0,003). Żółtaczka została również zidentyfikowana jako efekt niepożądany, który był częściej rozwijany u osób z koinfekcją HIV / HCV (9,7% vs. 1,3%, p < 0,0001). Z drugiej strony badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności sofosbuwiru / symeprewiru wykazało częstszy rozwój działań niepożądanych u pacjentów zakażonych tylko HCV w porównaniu z osobami zakażonymi jednocześnie HIV / HCV (54,2% vs 51,7%, p = 0,04) .Nasze centrum jest ukierunkowane wyłącznie na leczenie osób zakażonych wirusem HIV; dlatego porównanie z pacjentami zakażonymi tylko HCV było niewykonalne.

Jeśli chodzi o czynniki związane z działaniami niepożądanymi, stwierdziliśmy wyższą częstość rasy kaukaskiej u pacjentów, u których wystąpiły te zdarzenia. W literaturze nie ma doniesień o tym stowarzyszeniu. Oceniliśmy schemat DAA u tych pacjentów, szukając związku, i nie znaleźliśmy żadnego dominującego schematu, który mógłby to wyjaśnić. Chociaż nasza populacja była niewielka, uważamy, że pochodzenie etniczne jest czynnikiem, który należy zbadać w większych badaniach. Jeśli chodzi o schemat DAA, stwierdziliśmy większą częstość stosowania PROD / rybawiryny u pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane. Tylko dwóch pacjentów otrzymało ten schemat w naszym badaniu, co bardzo utrudnia ustalenie rzeczywistego związku; Jednak zaobserwowaliśmy, że u obu pacjentów wystąpiła niedokrwistość. Naszym zdaniem było jasne, że winowajcą była rybawiryna, ponieważ niedokrwistość jest częstym efektem ubocznym tego leku, który może wystąpić nawet u 35% pacjentów. Ogólna częstość występowania niedokrwistości w naszym badaniu była niska (3,8%) i stwierdzono ją wyłącznie u pacjentów, którzy w ramach leczenia otrzymywali rybawirynę. Warto wspomnieć, że jedynym bezwzględnym wskazaniem do dołączenia rybawiryny do schematu DAA jest niewyrównana marskość wątroby, zgodnie z aktualnymi wytycznymi. W naszym badaniu dwóch pacjentów otrzymujących schematy zawierające rybawirynę nie miało marskości wątroby, a jeden pacjent miał wyrównaną marskość wątroby. Warto zauważyć, że pacjenci ci byli leczeni w 2015 roku, kiedy dostępność DAA drugiej generacji w naszym ośrodku była nadal ograniczona i przed wprowadzeniem nowych wytycznych dotyczących leczenia HCV.

Nasze badanie ujawniło również tendencję do częstszego stosowania TDF / FTC i nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI) u pacjentów z działaniami niepożądanymi (p = 0,055). Spośród pacjentów leczonych TDF / FTC plus NNRTI, trzech było leczonych ledipaswirem / sofosbuwirem, trzech leczonych symeprewirem / sofosbuwirem, a jeden był leczony elbaswirem / grazoprewirem. Podczas leczenia pacjentów z koinfekcją HIV / HCV jednym z głównych parametrów do oceny jest interakcja lek-lek. W kilku badaniach farmakokinetycznych wykryto wyższe poziomy TDF u pacjentów leczonych ledipaswirem, co może potencjalnie zwiększać ryzyko nefrotoksyczności. W naszym badaniu nie zaobserwowaliśmy żadnych przypadków ostrej niewydolności nerek, a wyższy wskaźnik działań niepożądanych obserwowano tylko wtedy, gdy podawano TDF z NNRTI. Nie zidentyfikowaliśmy żadnej istotnej różnicy, gdy TDF był stosowany z inhibitorami proteazy lub integrazy. Pod względem interakcji między symeprewirem i NNRTI ten DAA jest przeciwwskazany u pacjentów otrzymujących efawirenz, newirapinę lub etrawirynę. Nie oczekuje się jednak żadnych interakcji lek-lek z rylpiwiryną, która jest lekiem stosowanym w naszym badaniu. Nie zaobserwowaliśmy u naszych pacjentów żadnego jednoczesnego stosowania przeciwwskazanych NNRTI z symeprewirem. Inne czynniki, poza interakcjami lek-lek, mogły potencjalnie odgrywać rolę w większej częstości działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu TDF / FTC i NNRTI.