Dwadzieścia dwa procent kobiet w ciąży jest seropozytywnych pod względem wirusa opryszczki pospolitej1, a 2% podatnych kobiet w ciąży zostaje zakażonych pierwotnym wirusem opryszczki pospolitej.2 Dane dotyczące stosowania acyklowiru i walacyklowiru w leczeniu zakażonych kobiet są niezwykle rzadkie. Statystyki Slone Epidemiology Center, Boston, Massachusetts wskazują, że około 2 na 1000 ciąż jest narażonych na każdy lek podczas organogenezy (A.Mitchell i C. Louik, Slone Epidemiology Centerat Boston University, komunikat pisemny, 14 lipca 2010). Tak więc każdego roku w Stanach Zjednoczonych około 15 000 zarodków jest potencjalnie narażonych na działanie tych leków, ale dostępnych jest niewiele informacji na temat ich teratogenności. Do tej pory tylko w stosunkowo niewielkich badaniach oceniano potencjalną teratogenność acyklowiru i leków pokrewnych.3–6 Chociaż badania te generalnie nie wykazały działania teratogennego, były one niewystarczające, aby odpowiedzieć na to pytanie ostatecznie.

W tym wydaniu JAMA artykuł Pasternaka i Hviid7 dotyczący narażenia na acyklowir, walacyklowir i famcyklowir oraz ryzyko wad wrodzonych dotyczy ważnego problemu – areacyklowir i pokrewne leki związane z wadami wrodzonymi? Ten artykuł zasługuje na dyskusję z 3 powodów: autorzy przedstawiają ważne nowe informacje dotyczące bezpieczeństwa tych leków; studium pozostawia bez odpowiedzi ważne pytanie; a raport ilustruje paradoks, że badanie wymagające dużej liczby ciąż, jak to ma miejsce w tym badaniu, nie może być przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych, gdzie rodzi się 4 miliony żywych urodzeń rocznie, ale można to zrobić w Danii, gdzie jest tylko 63 000.

Badanie przeprowadzone przez Pasternaka i Hviida7 obejmowało 837795 żywych urodzeń w Danii w okresie od 1996 do września 2008 roku, z czego 1804 kobiet w ciąży było narażonych na acyklowir, walacyklowir lub famcyklowir w pierwszym trymestrze ciąży. Poważne wady wrodzone wykryto u 2,2% niemowląt narażonych na leki przeciwwirusowe i 2,4% osób nieeksponowanych (skorygowany iloraz szans prewalencji 0,89; 95% przedział ufności 0,65–1,22). Poważną wadę wrodzoną rozpoznano u 2,0% niemowląt narażonych na acyklowir (skorygowany POR, 0,82; 95% CI, 0,57–1,17) oraz u 3,1% niemowląt narażonych na walacyklowir (skorygowany POR 1,21; 95% CI 0,56–2,62) . Niewiele niemowląt było narażonych na famcyklowir.

Biorąc pod uwagę, ile ekspozycji występuje podczas organogenezy, odkrycie, że leki te nie są związane ze zwiększonym ogólnym ryzykiem wad rozwojowych, jest dobrą wiadomością. Z punktu widzenia zdrowia publicznego, to badanie dostarcza dość silnej pewności, że acyklowir nie jest główną przyczyną wad wrodzonych.

Jednak to badanie pozostawia kluczowe pytanie bez odpowiedzi – czy acyklowir jest ateratogenem? Jest mało prawdopodobne, aby nawet duże badanie kohortowe obejmowało wystarczającą liczbę ekspozycji, aby dostarczyć danych dotyczących poszczególnych wad. Autorzy zauważają, że nie są w stanie wykluczyć zwiększonego ryzyka dla jakiejkolwiek indywidualnej wady z powodu małej liczby ujawnionych przypadków w każdej grupie wad. Jest to krytyczne ograniczenie, ponieważ żaden teratogen nie powoduje wzrostu wszystkich form rozwojowych. Zamiast tego, każdy z nich wytwarza charakterystyczny wzór wad rozwojowych, prawie charakterystyczny podpis. Duńskie dane zgłoszone przez Pasternaka i Hviida7 zawierają zbyt mało wad wrodzonych, aby indywidualnie zbadać nawet powszechne wady, aby znaleźć taki wzór. Badania kliniczno-kontrolne są wykorzystywane do badania rzadkich zdarzeń, takich jak indywidualne wady wrodzone, ale dane dotyczące poszczególnych wad w tym badaniu są zbyt rzadkie, aby zapewnić wskazówki, które wady są warte więcej zbadania.

Kilka innych ograniczeń warto zwrócić uwagę na to badanie. Dane dotyczące narażenia uzyskano z zapisów zrealizowanych recept, ale informacje te nie dostarczają bezpośrednich dowodów na to, że lek był używany, kiedy był używany ani w jakiej ilości. W rzeczywistości niektóre dane wskazują, że przepisane leki często nie są przyjmowane z powodów, które obejmują wątpliwości co do korzyści z leczenia, działań niepożądanych leków, złożoności schematu leczenia i kosztów leczenia.8 Niektóre wady wrodzone mogą pozostać nierozpoznane w pierwszym roku życia (okres objęty przez rejestr) i nie zostałby uwzględniony wśród wyników tego badania. Chociaż korzystanie z rejestru wad wrodzonych ma tę zaletę, że przypadki są reprezentatywne dla wszystkich przypadków, ma tę wadę, że trudno jest zbadać przypadki z wieloma wadami wrodzonymi w celu zidentyfikowania wzorów. Ponadto tylko 229 kobiet było narażonych na walacyklowir, a tylko 26 na tofamcyklowir. Wady wrodzone wystąpiły u 7 niemowląt eksponowanych na walacyklowir i 1 niemowlę z ekspozycją nafamcyklowir, co jest zbyt nieliczne, aby wyciągać wnioski na temat związku tych leków z wadami wrodzonymi. Pomimo tych ograniczeń, badanie to dostarczyło ważnych gwarancji dotyczących bezpieczeństwa acyklowiru.

Dlaczego takie badanie nie zostało przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych? Kraje skandynawskie mają zintegrowany system opieki zdrowotnej, w którym można łatwo uzyskać dane z wielu źródeł, aby odpowiedzieć na pytania medyczne.Z drugiej strony Stany Zjednoczone mają rozdrobniony system, co sprawia, że niezwykle trudno jest odpowiedzieć na te pytania. Jednak sytuacja nie jest beznadziejna. Rejestry aptek i dane rejestrów wad wrodzonych w Stanach Zjednoczonych są skomputeryzowane. Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (2009) została uchwalona w celu stymulowania powszechnego stosowania elektronicznej dokumentacji medycznej w Stanach Zjednoczonych i utworzenia ogólnokrajowej sieci, która zapewni dostęp do danych w tych rejestrach.9 Idealnie byłoby, gdyby wysiłki te zwiększyły ilości informacji, które można by wykorzystać do ustalenia, na przykład, czy acyklowir jest teratogenem, czy też nie, i aby odpowiedzieć na wiele innych ważnych pytań medycznych.

Jednak ważne kwestie muszą zostać rozwiązane, zanim pojawią się takie można zrealizować system. Prywatność musi być chroniona zawsze, gdy identyfikatory są używane do łączenia danych z wielu źródeł. Jakość danych musi zostać poddana krytycznej ocenie dla każdego zastosowania. Na przykład szczepionki można uzyskać z takich źródeł, jak sklepy spożywcze lub dyskonty, które nie prowadzą szczegółowych rejestrów. Zignorowanie tych źródeł narażenia prowadziłoby śledczych do ujawnienia niektórych osób jako niezaszczepionych. Dane dotyczące zrealizowanych recept mają nieodłączne ograniczenia polegające na tym, że nie jest jasne, kiedy, a nawet czy lek został faktycznie zastosowany, co prowadzi do możliwej błędnej klasyfikacji narażenia. Te i inne podobne kwestie muszą być i są10 rozwiązane, aby umożliwić stosowanie elektronicznych informacji zdrowotnych w celu monitorowania bezpieczeństwa leków i oceny korzyści leków.

Badanie Pasternaka i Hviid7 jest pomocne w wykazaniu bezpieczeństwa acyklowiru w ciąży, należy jednak opracować dodatkowe strategie, aby rozwiązać pozostałe problemy. W czasach, gdy system opieki zdrowotnej w Stanach Zjednoczonych stoi w obliczu ogromnych wyzwań finansowych, ważne jest, aby nie ignorować żadnych źródeł danych, które mogą odpowiedzieć na krytyczne pytania medyczne.