Alexis Carrel była francuskim chirurgiem, który opracował ulepszone metody chirurgiczne łączenia naczyń krwionośnych w kontekście przeszczepów narządów. W 1908 r. Współpracował z Amerykaninem Charlesem Claude Guthrie przy próbie przeszczepienia głowy jednego psa na nienaruszonego drugiego psa; przeszczepiona głowa wcześnie wykazywała pewne odruchy, ale szybko się pogarszała i zwierzę zostało zabite po kilku godzinach. Praca Carrela nad przeszczepem narządów otrzymała później Nagrodę Nobla; Guthrie został prawdopodobnie wykluczony z powodu tej kontrowersyjnej pracy nad przeszczepem głowy.

W 1954 roku Vladimir Demikhov, radziecki chirurg, który wykonał ważną pracę w celu poprawy stanu wieńcowego operacja bajpasu, przeprowadził eksperyment, w którym przeszczepił głowę i górną część ciała psa, w tym przednie nogi, innemu psu; wysiłki koncentrowały się na tym, jak zapewnić dopływ krwi do głowy i górnej części ciała dawcy, a nie na przeszczepie układu nerwowego. Psy przeżywały na ogół kilka dni; jeden przeżył 29 dni. Przeszczepione części ciała mogły się poruszać i reagować na bodziec. Zwierzęta zmarły w wyniku odrzucenia przeszczepu.

W latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych XX wieku opracowano leki immunosupresyjne i techniki przeszczepów narządów, które ostatecznie sprawiły, że przeszczepy nerek, wątroby i innych narządów stały się standardowymi procedurami medycznymi.

W 1965 roku Robert J. White przeprowadził serię eksperymentów, w których próbował przeszczepić tylko układ naczyniowy izolowanych mózgów psów do istniejących psów, aby nauczyć się radzić sobie z tym wyzwaniem. Monitorował aktywność mózgu za pomocą EEG, a także monitorował metabolizmu i wykazał, że jest w stanie utrzymać wysoki poziom aktywności mózgu i metabolizmu unikając jakichkolwiek przerw w dopływie krwi. Zwierzęta przeżyły od 6 godzin do 2 dni. W 1970 r. wykonał cztery eksperymenty, w których odciął głowę małpa i połączył z nią naczynia krwionośne głowy innej małpy; nie próbował łączyć systemów nerwowych. White stosował głęboką hipotermię, aby chronić mózgi w czasie, gdy podczas zabiegu odcięto je od krwi. Ciała biorców musiały być utrzymywane przy życiu za pomocą wentylacji mechanicznej i leków stymulujących serce. Przeszczepione głowy funkcjonowały – oczy śledziły poruszające się przedmioty, potrafiły żuć i połykać. Występowały problemy z przeszczepem naczyń krwionośnych, które doprowadziły do tworzenia się skrzepów krwi, a White stosował duże dawki leków immunosupresyjnych, które miały poważne skutki uboczne; zwierzęta padały między 6 godzinami a 3 dniami po wszczepieniu głów. Te eksperymenty były zgłaszane i krytykowane w mediach i zostały uznane za barbarzyńskie przez obrońców praw zwierząt. Przez wiele lat było niewiele eksperymentów na zwierzętach z przeszczepem głowy.

W 2012 roku Xiaoping Ren opublikował pracę, w której wszczepił głowę myszy na ciele innej myszy; ponownie skupiono się na tym, jak aby uniknąć szkód spowodowanych utratą dopływu krwi; zgodnie z jego protokołem przeszczepione głowy przetrwały do sześciu miesięcy.

W 2013 roku Sergio Canavero opublikował protokół, który, jak powiedział, umożliwiłby przeszczep ludzkiej głowy.

W 2015 roku Ren opublikował pracę, w której odciął głowy myszy, ale pozostawił pień mózgu na miejscu, a następnie połączył układ naczyniowy głowy dawcy z ciałem biorcy; praca ta była próbą ustalenia, czy możliwe było utrzymanie ciała zwierzęcia biorcy przy życiu bez podtrzymywania życia.Wszystkie wcześniejsze prace eksperymentalne, które obejmowały usunięcie głowy ciała biorcy, odcięły głowę niżej, tuż poniżej drugiej kości w kręgosłupie. Ren zastosował również umiarkowaną hipotermię, aby chronić mózg podczas zabiegu.

W 2016 roku Ren i Canavero opublikowali przegląd prób i możliwych strategii neuroprotekcji, które ich zdaniem powinny być zbadane pod kątem potencjalnego zastosowania w przeszczepie głowy procedura; omówili różne protokoły łączenia układu naczyniowego, stosowanie różnych poziomów hipotermii, stosowanie substytutów krwi oraz możliwość stosowania siarkowodoru jako środka neuroprotekcyjnego.