Zobacz artykuł Parish, Hopewell i Hill i wsp.

Jesteśmy u progu podniesienia poziomu osocza stężenia lipoproteiny (a) jako cel terapeutyczny w chorobach sercowo-naczyniowych (CVD). Niedawne duże badania populacyjne i metaanalizy, badania asocjacyjne całego genomu i badania randomizacji mendlowskiej wykazały podwyższoną lipoproteinę (a) jako niezależny, przyczynowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca i innych zaburzeń miażdżycowych.1 Podwyższone lipoproteiny (a) są pojawia się jako kluczowy czynnik ryzyka zwapnienia zwapnienia zastawki aortalnej.2 Kilka metod terapeutycznych zdolnych do obniżenia poziomu lipoprotein (a) jest dostępnych na rynku lub znajduje się w fazie badań klinicznych3. Pozostaje jednak kilka przeszkód. Co najważniejsze, nie wykazano bezpośrednio, że obniżenie poziomu lipoprotein (a) przynosi korzyści kliniczne i do jakiego stopnia poziom lipoproteiny (a) musi zostać obniżony, aby uzyskać taką korzyść. Poza tym, pozostają fundamentalne pytania bez odpowiedzi na temat tego, jak ustalane są stężenia lipoprotein (a) i mechanizmów leżących u podstaw obniżania lipoprotein (a) przez obecne terapie. Artykuł Parisha i wsp. 4 w tym numerze, opisujący podbadanie badania Heart Protection Study 2 – Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) z randomizacją, badaniem niacyny / laropiprantu rzuca nowe, interesujące światło na efekt niacyny na poziomie lipoproteiny (a), jednocześnie krystalizując niektóre kluczowe kwestie związane z klinicznym zarządzaniem hiperlipoproteinemią lipoproteiny (a).

Lipoproteina (a) składa się z cząsteczek podobnych do lipoprotein o małej gęstości (LDL) przyłączone pojedynczym wiązaniem disiarczkowym do unikalnej glikoproteiny apolipoproteiny (a) (apo). Apo (a) nie tylko nadaje lipoproteinie (a) odrębne cechy strukturalne i funkcjonalne, ale także kontroluje tempo syntezy i katabolizmu lipoproteiny (a )5. Gen kodujący apo (a), LPA, powstał w wyniku duplikacji genu kodującego plazminogen i rzeczywiście apo (a) posiada domeny homologiczne do domeny kringle IV (KIV) i kringle V, a także domenę proteazy plazminogenu. 6 Apo (a) nie ma domeny kringle I, II i III, które znajdują się w plazminogenie i zamiast tego ma 10 różne homologi KIV; spośród nich 9 jest obecnych w pojedynczej kopii we wszystkich izoformach apo (a), podczas gdy KIV2 występuje w różnej liczbie powtórzeń, od 3 do > 40. Te izoformy powstają z alleli LPA o różnej wielkości i są głęboko powiązane ze zmianami stężeń lipoprotein (a) w osoczu, przy czym mniejsze izoformy apo (a) wiążą się z wyższymi poziomami lipoprotein (a ).6 Oszacowano, że ≤70% zmienności poziom lipoproteiny (a) (który przekracza 1000-krotny zakres w populacji) jest spowodowany rozmiarem alleli LPA.6

Że wielkość białka apo (a) jest kluczowym czynnikiem napędzającym osocze Stężenia lipoproteiny (a) mają silne podstawy biologiczne, ponieważ bezpośrednio wykazano, że większe izoformy apo (a) są wydzielane mniej wydajnie przez hepatocyty.7 Ponadto w badaniach kinetyki u ludzi in vivo występowanie różnych gatunków lipoprotein (a) był skorelowany z ich odpowiednimi wskaźnikami produkcji, a nie z ich współczynnikami klirensu.8 Czy rozmiar allelu LPA wpływa na CVD niezależnie od jego wpływu na poziomy lipoprotein (a) (tj. czy mniejsze izoformy lipoprotein są z natury bardziej patogenne) pozostaje przedmiotem kontrowersji. wever, niedawne badanie mendlowskie z randomizacją wykazało, że wyższa liczba powtórzeń LPA KIV2 chroniła przed zawałem mięśnia sercowego nawet po uwzględnieniu poziomów lipoprotein (a) i że polimorfizm pojedynczego nukleotydu związany z większymi izoformami, ale nie niższymi poziomami lipoprotein (a), chronił przed zawałem mięśnia sercowego10; łącznie wyniki te sugerują, że mały rozmiar izoform jest niezależnym i przyczynowym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Jednak znaczenie wielkości izoform w leczeniu klinicznym hiperlipoproteinemii (a) lipoprotein (a) pozostaje niewyjaśnione. Na szczególną uwagę zasługuje architektura genetyczna locus LPA, w tym rozkład częstości alleli LPA i poziomy lipoprotein (a) związanych z tymi allelami, różni się w zależności od różnych grup etnicznych.11

Kilka terapii zostało poddanych wykazano, że zmniejsza stężenie lipoprotein (a) w osoczu. Najbardziej skuteczne z nich to antysensowne oligonukleotydy skierowane na mRNA LPA, które mogą redukować lipoproteinę (a) o ≤ 90% .12 Inne terapie obniżają poziom lipoproteiny (a) w mniejszym stopniu, wpływają na poziomy innych lipoprotein powiązanych z CVD i mają niescharakteryzowane lub kontrowersyjne mechanizmy działania3. Należą do nich anacetrapib, inhibitor CETP (białko przenoszące estry cholesterylu), inhibitory PCSK9 oparte na przeciwciałach (konwertaza proproteinowa subtylizyny keksyny typu 9) oraz leki, takie jak mipomersen i lomitapid, które bezpośrednio wpływają na wątrobę wydzielanie lipoprotein zawierających apoB.3 Wreszcie, istnieje niacyna, która może obniżyć poziom lipoproteiny (a) ≤ 30%, poza korzystnym wpływem na cholesterol LDL i cholesterol HDL.3 Wykazano, że niacyna obniża aktywność transkrypcyjną promotora LPA13 i może również wpływać na produkcja apoB100 obecna w lipoproteinie (a) .14

Chociaż wcześniej sugerowano, że niacyna jest stosowana jako terapia obniżająca poziom lipoproteiny (a) u osób z podwyższonym poziomem lipoproteiny (a) z grupy wysokiego ryzyka, 15 negatywne wyniki 2 duże badania kliniczne preparatów niacyny o przedłużonym uwalnianiu przemawiają przeciwko tej strategii.3 Niemniej jednak duży rozmiar i wysoka jakość tych badań umożliwiła odpowiedź na pytania dotyczące lipoprotein (a).

AIM -HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL / High Triglycerides: Impact on Global Health Outcome) randomizowanych uczestników z istniejącymi CVD i niskim cholesterolem HDL otrzymujących symwastatynę i niacynę o przedłużonym uwalnianiu lub symwastatynę plus placebo.16 Badanie zostało wcześnie zatrzymane z powodu braku skuteczności. W subanalizie17 stwierdzono, że podwyższona lipoproteina (a) przewiduje ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych w obu ramionach badania. Jednak nie udało się wykazać, że osoby z podwyższonym poziomem lipoproteiny (a) czerpały korzyści z niacyny, zgodnie z ogólnym negatywnym wynikiem badania.17

Innym dużym badaniem statynowym było badanie HPS2-THRIVE, które włączeni pacjenci z istniejącą wcześniej CVD i po okresie rozruchowym ze standaryzowanym schematem obniżającym poziom cholesterolu LDL z symwastatyną plus lub bez ezetymibu, randomizowano pacjentów do niacyny / laropiprantu lub placebo z jednoczesnym utrzymaniem terapii statynami / ezetymibem18. , nie wykazali korzyści ze stosowania niacyny po średnio 4 latach obserwacji. O ile nam wiadomo, czy podwyższona lipoproteina (a) przewidywała dalsze zdarzenia w tej populacji i czy niacyna / laropiprant zmieniła tę skłonność, nie zostało jeszcze zbadane. Jednak Parish i wsp. 4 opublikowali interesujące badanie cząstkowe, w którym zbadali stopień obniżenia lipoprotein (a) przez niacynę / laropiprant i zajęli się wpływem poziomów lipoprotein (a) i rozmiarów izoform na obniżenie.

Co ważne , Parish i wsp. Zastosowali obecne metody „złotego standardu” nie tylko do pomiaru stężeń lipoprotein (a) w osoczu, ale także rozmiarów izoform apo (a). Jednym z nich był test podwójnie monoklonalny opracowany i wdrożony w Northwest Lipid Research Laboratories i uznany za wolny od jakichkolwiek odchyleń zależnych od izoform. Drugim był test immunoturbidometryczny Denka Seiken, w którym takie odchylenie jest zminimalizowane. Co ważne, natura analiz nie tylko wykluczyło błąd wynikający z różnych zastosowanych testów, ale autorzy potwierdzili również zgodność między 2 metodami na dużej podgrupie próbek. W przypadku apo (a) rozmiar izoform s, autorzy zastosowali elektroforezę w żelu agarozowym z dodecylosiarczanem sodu na zredukowanych próbkach osocza, a następnie analizę Western blot z użyciem przeciwciała monoklonalnego anty-apo (a). Technika ta daje nie tylko rozmiar izoform apo (a) do jednego poziomu rozdzielczości KIV, ale także identyfikuje oba produkty genów LPA (jeśli 2 są wykrywalne) i wskazuje ich względną liczebność. Metoda ta jest znacznie lepsza od metod opartych na PCR w czasie rzeczywistym, stosowanych do określania wielkości alleli LPA w dużych badaniach genetycznych, które są w stanie dostarczyć tylko sumę 2 rozmiarów alleli LPA i dlatego są znacznie mniej informacyjne i specyficzne. >

Parish i wsp. ocenili wpływ niacyny w podgrupie 3978 uczestników pochodzących z Wielkiej Brytanii i Chin, w których dostępne były zarówno próbki wyjściowe, jak i kontrolne po 1 roku. Okazało się, że niacyna / laropiprant obniżyły poziom lipoproteiny (a) średnio o 31% (12 nmol / l). Jednak na stopień obniżenia dramatycznie wpłynął wyjściowy poziom lipoproteiny (a) i dominująca wielkość izoformy apo (a). Na przykład w najniższym kwintylu stężenia lipoprotein (a) nastąpiła redukcja o 36% (redukcja bezwzględna o 1 nmol / l), podczas gdy w najwyższym kwintylu odpowiednie redukcje wynosiły 18% i 34 nmol / l. Dla tych w najwyższym kwintylu wielkości izoform apo (a) (co odpowiada najniższym poziomom lipoprotein), redukcje wyniosły 50% i 4 nmol / l, aw najniższym kwintylu 16% i 30 nmol / l. Krótko mówiąc, te z najwyższymi poziomami lipoprotein (a) i najmniejszymi rozmiarami izoform odnotowały najmniejszy procentowy spadek, ale najwyższy bezwzględny spadek. Takie odkrycia nie są nieoczekiwane, ponieważ na przykład inhibitory PCSK9 mają podobne efekty.19 Z drugiej strony w badaniu AIM-HIGH niacyna o przedłużonym uwalnianiu obniżyła poziom lipoproteiny (a) do większego procentu, gdy poziom lipoproteiny (a) był podwyższony ( 20%, 39% i 64% zmniejsza się odpowiednio w 50., 75. i 90. percentylu).17

Jednak gdy Parish i wsp. Zbadali względny udział wyjściowej izoformy lipoproteiny (a) i apo (a) w tych trendach, uzyskali zaskakujący wynik. Okazało się, że było to prawie całkowicie spowodowane rozmiarem izoform apo (a), przy czym wyjściowa lipoproteina (a) odgrywa jedynie minimalną rolę. Biorąc pod uwagę silny związek między poziomami lipoprotein (a) a rozmiarem izoform apo (a), można było oczekiwać, że oba będą miały swój wkład lub że ich wkład będzie nie do odróżnienia.

Warto zauważyć, że zupełnie inny wynik stwierdzono w przypadku obniżenia cholesterolu LDL przez niacynę / laropiprant. W tym przypadku istniała tendencja do większych bezwzględnych redukcji w wyższych kwintylach wyjściowego cholesterolu LDL, ale procentowe spadki były takie same we wszystkich kwintylach.

Wyniki tego badania HPS2-THRIVE wskazują, że istnieje genetyczny składnik, prawdopodobnie na poziomie wielkości alleli LPA, leżący u podstaw stopnia obniżenia poziomu lipoprotein (a) wywołanego przez niacynę / laropiprant. W związku z tym odpowiedzi poziomów lipoprotein (a) na niacynę / laropiprant nie można przewidzieć wyłącznie na podstawie wyjściowych poziomów lipoprotein (a). Innymi słowy, jeśli 2 osoby mają ten sam poziom lipoprotein (a), osoba z mniejszą lipoproteiną (a) może być bardziej oporna na terapię obniżającą poziom lipoprotein (a), przynajmniej z niacyną / laropiprantem. Okaże się, czy ten pozorny efekt farmakogenetyczny jest możliwy do uogólnienia w przypadku większej liczby modalności obniżających poziom lipoprotein (a).

Dodatkowym aspektem informacyjnym badania przeprowadzonym przez Parisha i wsp. Było włączenie obu białych Brytania) i chińskich. Chińczycy mieli niższe poziomy lipoprotein (a) i ogólnie większe izoformy apo (a), ale mieli wyższe poziomy lipoprotein (a) dla danej izoformy w średnim zakresie (≈18–27 powtórzeń KIV). Co więcej, te większe izoformy były związane z większym stopniem obniżenia stężenia niacyny / laropiprantu u chińskich badanych. Odkrycia te podkreślają potencjalny wpływ genetyczny na odpowiedzi poziomów lipoprotein (a) na interwencję farmakologiczną.

Mechanizm leżący u podstaw obserwacji opisanych w badaniu HPS2-THRIVE pozostaje do odkrycia. Biorąc pod uwagę pozorny wpływ niacyny na transkrypcję genu LPA, 13 możliwe jest, że istnieje wariant sekwencji w promotorze LPA, w regionie zawierającym elementy reagujące na cAMP zaangażowane w regulację niacyny lub gdzie indziej, co jest w stanie nierównowagi sprzężeń z pewnymi LPA o różnej wielkości allele. Możliwe jest również, że wpływ niacyny na wydzielanie lipoprotein zawierających apoB100 może odgrywać rolę, analogicznie do wpływu mipomersenu i lomitapidu na poziom lipoprotein (a )3; taki efekt wymagałby zależności opartej na izoformach od interakcji apo (a) / apoB100, jak postulowano.20

Ostateczne znaczenie kliniczne ustaleń Parish i wsp. jest niejasne. Jest mało prawdopodobne, aby niacyna była zalecana jako terapia obniżająca poziom lipoprotein (a), chyba że dalsza analiza danych HPS2-THRIVE wykaże, że wysoki poziom lipoproteiny (a) przewiduje kliniczne korzyści z podawania niacyny. Aby klinicysta mógł wziąć pod uwagę wielkość izoform apo (a) przy podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia, fenotypy lipoprotein (a) muszą być ocenione przy użyciu techniki żelu dodecylosiarczanowo-agarozowego / Western blot – specjalistycznej metody dostępnej tylko w kilku laboratoriach badawczych w całym kraju. świat. Nawet wtedy obecne odkrycia należy rozpatrywać w kontekście przypuszczalnego celu leczenia hiperlipoproteinemii lipoprotein (a), którym jest zmniejszenie lipoproteiny (a) do poziomu, poniżej którego ryzyko sercowo-naczyniowe jest zmniejszone. Metaanaliza badań populacyjnych przeprowadzona przez organizację Emerging Risk Factors Collaboration sugeruje, że ryzyko staje się istotne tylko > 50 mg / dl (≈125 nmol / l) .1 Stąd tylko pacjenci z lipoproteiną ( a) poziomy powyżej tego byłyby kandydatami do terapii obniżającej lipoproteiny (a), a cel leczenia odpowiadałby wartości < 125 nmol / l, niezależnie od izoformy apo (a) rozmiar. Jak zawsze, należy bezpośrednio wykazać, że obniżenie poziomu lipoprotein (a) zapobiega incydentom sercowo-naczyniowym; dzięki skutecznym środkom obniżającym lipoproteiny (a) w klinice i na horyzoncie, wkrótce można znaleźć odpowiedzi na pytania postawione przez Parish i wsp.

Przypisy